Ratones "humanizados": una nueva forma de estudiar los efectos secundarios de nuevos fármacos antes de que lleguen a los ensayos clínicos

A pesar del hecho de que los ratones se utilizan con mucha frecuencia en la investigación biomédica, no se ha obtenido mucha ayuda con su uso en la prueba de nuevos fármacos. La razón de esto es que el hígado de un ratón reacciona de manera diferente a las drogas en comparación con el hígado de los humanos. Esto hace que sea difícil predecir si el fármaco potencial que se prueba será o no tóxico en humanos. Como resultado, los medicamentos dañinos pueden llegar fácilmente a los ensayos clínicos incluso antes de que los científicos descubran realmente sus riesgos potenciales.
Para resolver este problema, a Alice Chen, una estudiante de posgrado de la División de Ciencias de la Salud y Tecnología (HST) de Harvard se le ocurrió una solución. Ella creó hígados de ratón "humanizados", mediante el crecimiento de tejidos humanos de hígado dentro de ellos, que se encontraron para responder a las drogas de la misma manera que lo hace un hígado humano.
Como se describe en el Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) en la semana del 11 de julio, el ratón humanizado también se puede utilizar para examinar la respuesta del hígado contra algunas enfermedades infecciosas, como la malaria y la hepatitis.
Chen dijo:

"Lo que es emocionante para los investigadores es esta idea, que si podemos crear estos ratones con hígados humanos, básicamente podemos crear una gran cantidad de pacientes similares a los humanos para hacer pantallas de desarrollo de fármacos, o para ... desarrollar nuevas terapias".

Uno de los principales desafíos a los que se enfrentó Chen durante la creación de los hígados de ratón humanizados fue que las células del hígado humano después de ser retiradas del cuerpo podrían perder su función de inmediato.
Otro problema con el que los investigadores se han enfrentado es que solo pueden usar ratones con inmunidad muy baja para la creación de hígados de ratón humanizados. Este problema tiene el potencial de limitar su requerimiento para el estudio de la respuesta inmune contra algunos organismos infecciosos como el virus de la hepatitis C, así como los medicamentos utilizados para matar estos organismos. Chen dice que criar ratones con sistemas inmunes comprometidos es un proceso que consume mucho tiempo, ya que lleva meses crear un solo ratón con las características requeridas.
Para superar estos desafíos, Chen y Bhatia desarrollaron un andamio tisular que contenía los nutrientes y las células de soporte necesarias para preservar las células hepáticas poco después de que se extraigan del cuerpo. El tamaño, la forma y la textura del andamio tisular se asemeja a una lente de contacto y se puede implantar directamente con facilidad en la cavidad abdominal de los ratones.
Los investigadores pueden implantar este andamio tisular en hasta 50 ratones por día y el tejido hepático implantado tomaría comúnmente hasta una semana para integrarse con los ratones. El gel que forma el andamio actúa como una barrera parcial y evita el rechazo del implante por el sistema inmune del ratón.
En el PNAS En papel, los científicos pudieron demostrar que las drogas alcanzan fácilmente el tejido hepático humano implantado ya que se combina a la perfección con el sistema circulatorio del ratón. También permite que las proteínas producidas por el hígado entren al torrente sanguíneo. (Aunque los ratones conservaron sus propios hígados, los investigadores han desarrollado una técnica para diferenciar las respuestas del hígado del ratón de las del tejido hepático humano).
Para probar la función del hígado humanizado, el equipo administró medicamentos, como cumarina y debrisoquina en el hígado humanizado, y descubrió que los ratones, al igual que los hígados humanos, los descompusieron en subproductos.
Actualmente, Chen y sus colegas investigadores están llevando a cabo un estudio para comprender mejor cómo responden los hígados humanizados a otras drogas cuyos productos de degradación ya se conocen. Esto también formará la base para comprender los efectos de las drogas no probadas.

Chen dice:

"La idea de que puedas tomar un ratón humanizado e identificar estos metabolitos antes de ir a ensayos clínicos es potencialmente muy valioso".

También están tratando de hacer los implantes lo más pequeños posible para que cientos o incluso miles puedan ser implantados en un solo mouse. Si logran lograr esto, el proceso de desarrollo de medicamentos se volvería más eficiente: también necesitarían menos ratones para sus estudios, agregó Chen.
Escrito por Anne Hudsmith