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El bajo nivel de estrógeno "mejora la eficacia" de los inhibidores de PARP en el cáncer de útero
Los investigadores han descubierto que niveles bajos de hormonas pueden hacer que los tumores de cáncer de endometrio sean más sensibles a una clase de medicamentos llamados inhibidores de PARP, medicamentos que inducen la muerte de células cancerosas. Esto es según un estudio publicado en la revista Terapia del Cáncer Molecular.
El cáncer de endometrio, también conocido como cáncer de útero, se forma en el revestimiento del tejido del útero. Según el Instituto Nacional del Cáncer, se esperan 49.560 nuevos casos de cáncer de útero en los EE. UU. Este año, incluidas 8.190 muertes por la enfermedad.
Investigadores de la Universidad de California-Los Ángeles (UCLA) dicen que investigaciones previas sobre líneas celulares de cáncer endometrial han demostrado que los inhibidores de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) son capaces de promover la muerte celular cancerosa en ausencia de una proteína llamada fosfatasa y tensina homólogo (PTEN) - un supresor tumoral.
La falta de PTEN es un defecto que se encuentra en el 80% de los cánceres de endometrio, dicen los investigadores. Se cree que la eliminación causa daño al ADN al alterar la vía de señalización celular.
Para esta prueba preclínica, los investigadores querían ver si los inhibidores de PARP serían efectivos en un modelo de laboratorio dentro de un microambiente tumoral que se asemejara mucho al cáncer de útero humano.
PARP 'no depende' de la mutación PTEN
Se le dio un inhibidor de PARP al modelo en dos extremos hormonales: estrógeno alto y bajo.
Los investigadores observaron una reducción en el tamaño del tumor cuando se administraron bajos niveles de estrógeno. Sin embargo, para su sorpresa, no hubo respuesta al inhibidor de PARP en absoluto en el entorno de estrógeno alto.
El Dr. Daniel Paik, becario de tercer año en oncología ginecológica de la UCLA y un investigador en el estudio, explica:
"Queríamos ver si los inhibidores eran efectivos en tumores endometriales que tenían pérdida de PTEN, bajo la premisa de que PTEN está involucrado en la reparación del ADN y su pérdida interfirió con este proceso.
En nuestros experimentos, encontramos que los tumores tratados con los inhibidores mostraron un crecimiento disminuido, pero que esto no se basó únicamente en la pérdida de PTEN ".
Los bajos niveles de estrógeno 'determinan la efectividad del fármaco'
Al repetir el experimento, los investigadores no administraron ningún estrógeno junto con el inhibidor de PARP, lo que significa que los tumores se encontraban en un entorno hormonal de bajo nivel. Esto causó que los tumores se encogieran significativamente.
Explicando por qué sucedió esto, los investigadores dicen que los niveles de estrógeno afectaron el metabolismo del inhibidor de PARP, y un nivel bajo de estrógeno causó un aumento significativo en la cantidad de fármaco que se detectó en el torrente sanguíneo. Esto significaba que había más inhibidores de PARP disponibles para combatir el cáncer.
Descubrieron que un ambiente de estrógeno alto causaba que menos de la droga circulara por el sistema. Sin embargo, todavía podían ver signos de actividad del fármaco dentro de los tumores.
Tras una investigación más exhaustiva, descubrieron que un entorno de estrógeno elevado hacía que los tumores repararan mejor el daño celular y la reparación del ADN aumentaba la resistencia al inhibidor de PARP. Pero un ambiente de estrógeno bajo significó que los tumores fueron menos capaces de reparar el daño celular, lo que significa que los inhibidores de PARP podrían inducir la muerte de las células tumorales.
Comentando sobre sus hallazgos, el Dr. Sanaz Memarzadeh, profesor asistente de obstetricia y ginecología en la UCLA e investigador del estudio, dice:
"Este estudio nos mostró que los cánceres de endometrio que tienen defectos en PTEN son sensibles a la inhibición de PARP, pero la respuesta depende de niveles bajos de estrógeno.
Y aprendimos que el entorno hormonal puede afectar significativamente la respuesta tumoral a esta terapia. La diferencia en la respuesta fue notable. Fue como la noche y el día ".
Los investigadores dicen que sus hallazgos podrían conducir a una opción de tratamiento alternativo para el cáncer de útero en comparación con los tratamientos convencionales que pueden tener una eficacia limitada, especialmente en las últimas etapas.
Señalan que la extensión de esta investigación a los ensayos clínicos "podría personalizar la terapia de mujeres afectadas por cáncer de endometrio avanzado usando agentes terapéuticos administrados por vía oral bien tolerados".
El Dr. Memarzadeh agrega que sus hallazgos también podrían ser relevantes para otros cánceres impulsados ??por hormonas, como el cáncer de mama, de ovario y de próstata.
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