Los antidepresivos de acción más rápida pueden ser pronto una realidad

Utilizando técnicas de vanguardia, los investigadores han investigado el mecanismo por el cual funcionan los antidepresivos comunes, y finalmente establecen los receptores específicos responsables de su acción. Los hallazgos podrían allanar el camino para diseñar antidepresivos mejorados de acción más rápida.
Comprender dónde actúan los antidepresivos es la clave para mejorar su función.

La depresión se caracteriza por un bajo estado de ánimo persistente y sentimientos de desesperanza, y es uno de los trastornos mentales más comunes en los Estados Unidos. En 2014, hubo un estimado de 15.7 millones de adultos en los Estados Unidos que experimentaron al menos un episodio depresivo mayor, que representa alrededor del 6.7 por ciento de los adultos del país.

Los tratamientos para la depresión generalmente incluyen terapias de conversación junto con medicamentos. La clase de medicamentos más comúnmente recetados son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), y estos incluyen marcas como Prozac y Zoloft.

Los ISRS pueden ayudar a algunas personas con depresión, pero no son perfectas; no todos responden bien a ellos, y los efectos secundarios como náuseas, insomnio, agitación y disfunción eréctil pueden ser desagradables.

Además, los SSRI pueden tardar un tiempo en activarse; aunque algunas personas pueden sentir algún beneficio en cuestión de horas o incluso minutos, la mayoría de las personas no sienten el efecto antidepresivo completo hasta que han estado tomando los medicamentos durante semanas o incluso meses.

¿Cómo funcionan los SSRI?

En el cerebro, los mensajes se envían entre neuronas al liberar neurotransmisores en un espacio entre las células o la sinapsis. La serotonina es uno de esos neurotransmisores. Se libera de la primera neurona y se une a los receptores de la segunda neurona.

Normalmente, una vez que la serotonina ha sido liberada en la sinapsis y retransmite su mensaje, la mayoría se reabsorbe en la primera célula nerviosa para su reutilización en una fecha posterior. Los ISRS evitan que la serotonina se reabsorba. De esta forma, se aseguran de que la serotonina permanezca en la sinapsis por más tiempo, ejerciendo más efecto.

Éxito antidepresivo afectado por las condiciones ambientalesLos investigadores investigan los factores que influyen en qué tan bien funcionan los ISRS.Lee ahora

Aunque los ISRS se conocen en la ciencia médica desde la década de 1950, su mecanismo exacto no se comprende. Esto se debe a que hay al menos 1,000 tipos de neuronas que pueden estar influenciadas por un aumento de la serotonina, y algunas de estas neuronas pueden estar excitadas, mientras que otras pueden estar inhibidas.

La respuesta mixta se debe a que hay 14 subtipos de receptores de serotonina en todo el cuerpo y cualquier nervio podría tener un cóctel de tipos de receptores. Descubrir qué subtipo de receptor desempeña el papel más significativo ha resultado un desafío.

El papel de la circunvolución dentada

Un grupo de científicos de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, Nueva York, recientemente se propuso observar de cerca la acción de los ISRS en un tipo particular de células nerviosas. El equipo estuvo encabezado por Lucian Medrihan y Yotam Sagi, ambos asociados de investigación en el Laboratorio de Neurociencia Molecular y Celular, y Paul Greengard, Premio Nobel.

Sus hallazgos fueron publicados recientemente en la revista Neurona.

"Muchos tipos diferentes de sinapsis en todo el cerebro usan la serotonina como su neurotransmisor. Una cuestión de gran importancia ha sido identificar en qué parte de la miríada de neuronas los antidepresivos inician su acción farmacológica".

Paul Greengard

El equipo se concentró en un grupo de células en la circunvolución dentada (DG). Según los autores, eligieron la GD porque el trabajo previo estableció que "el tratamiento con ISRS promueve una variedad de adaptaciones sinápticas, celulares y de red en la GD".

Específicamente, el equipo investigó las neuronas que expresan colecistocinina (CCK) dentro de la DG. Estas neuronas fueron de interés porque están muy influenciadas por los sistemas de neurotransmisores que están asociados con los trastornos del estado de ánimo, como la depresión.

Encontrar el receptor correcto

Utilizando una técnica llamada traducción de purificación de afinidad de ribosomas, el equipo pudo identificar los receptores de serotonina en las células CCK. Sage explica: "Pudimos demostrar que un tipo de receptor, llamado 5-HT2A, es importante para el efecto a largo plazo de los ISRS, mientras que el otro, 5-HT1B, media el inicio de su efecto.

El siguiente paso en el estudio implicó esfuerzos para imitar los efectos de los ISRS mediante la manipulación de las neuronas CCK en ratones. Utilizaron la quimiogenética para activar o desactivar las células nerviosas e implantaron pequeños electrodos dentro del cerebro del ratón.

Los hallazgos fueron claros. Cuando se inhibieron las neuronas CCK, las vías importantes para la mediación de las respuestas de ISRS se iluminaron. En otras palabras, los científicos habían recreado un efecto tipo Prozac sin usar la droga.

Para respaldar estos hallazgos, el equipo usó experimentos de comportamiento en un grupo y observó patrones de natación. Una vez más, el silenciamiento de las neuronas CCK creó una conducta similar a la mostrada por los ratones a los que se les habían administrado ISRS: nadaron durante más tiempo con mayor vigor.

Según los investigadores, comprender la importancia de la GD y las células específicas importantes para tratar la depresión ayudará a diseñar antidepresivos más efectivos y de acción más rápida con menos efectos secundarios.

El trabajo se llevó a cabo utilizando técnicas que hubieran sido imposibles hace solo 5 años, y los estudios que siguen probablemente mejoren aún más nuestra comprensión.