Alzheimer vinculado a la mutación del gen raro que afecta el sistema inmune

Dos estudios internacionales publicados esta semana apuntan a un vínculo entre la enfermedad de Alzheimer y una rara mutación genética que afecta la respuesta inflamatoria del sistema inmune. El descubrimiento respalda una teoría emergente sobre el papel del sistema inmune en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Ambos estudios se publican en línea esta semana en el New England Journal of Medicine, uno dirigido por John Hardy del University College London, y el otro liderado por la empresa global con base en Islandia deCode Genetics.
La enfermedad de Alzheimer es una forma de angustiante enfermedad que destruye el cerebro y que gradualmente roba a las personas sus recuerdos y su capacidad de llevar una vida independiente. Su principal característica es la acumulación de marañas de proteínas y placas dentro y entre las células cerebrales, lo que finalmente interrumpe su capacidad de comunicarse entre sí.
Ambos equipos concluyen que una mutación rara en un gen llamado TREM2, que ayuda a desencadenar respuestas del sistema inmune, aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Un estudio sugiere que lo aumenta tres veces, el otro, cuatro veces.
El autor principal del estudio liderado por UCL, Rita Guerreiro, investigadora en UCL, agrega:
"Si bien la mutación genética que encontramos es extremadamente rara, su efecto sobre el sistema inmune es un fuerte indicador de que este sistema puede ser un jugador clave en la enfermedad".

Estudio dirigido por UCL

En el estudio liderado por UCL, que incluyó investigadores de 44 instituciones de todo el mundo, los investigadores utilizaron datos sobre un total de 25,000 personas.
Después de buscar el gen TREM2 utilizando nuevas técnicas de secuenciación, llevaron a cabo una secuenciación adicional que identificó un conjunto de mutaciones raras que ocurrieron con más frecuencia en 1.092 pacientes con enfermedad de Alzheimer que en un grupo de 1.107 controles sanos.
Con más estudios de seguimiento que involucraron a un gran número de pacientes y controles de la enfermedad de Alzheimer, evaluaron la mutación más común, R47H, y confirmaron que esta variante de TREM2 aumenta sustancialmente el riesgo de la enfermedad de Alzheimer.
La coautora Minerva Carrasquillo, de la Clínica Mayo en Florida, dice:
"La variante TREM2 puede ser rara, pero es potente".
"En nuestra serie, estuvo presente en el 1.9 por ciento de los pacientes de Alzheimer y en el 0.37 por ciento de los controles", agrega.
Los investigadores de este estudio señalan, al igual que los investigadores del estudio dirigido por deCode Genetics, que este fuerte efecto está a la par con la variante genética bien establecida conocida como APOE4.
"R47H no es completamente penetrante, lo que significa que no todas las personas que tienen la variante desarrollarán Alzheimer y en quienes sí lo hacen, otros genes y factores ambientales también desempeñarán un papel, pero al igual que APOE 4 aumentan sustancialmente el riesgo". Explica Carrasquillo.

Estudio dedeCode Genetics-led

El estudio dirigido por deCode Genetics involucró a colaboradores de Islandia, Holanda, Alemania y los EE. UU. También encontró un fuerte vínculo entre la variante R47H y la enfermedad de Alzheimer, y, además, descubrió que la variante también predice una peor función cognitiva en las personas mayores sin Alzheimer.

En una declaración, el autor principal Kari Stefánsson, CEO y cofundador de deCODE Genetics dice:
"El descubrimiento de la variante TREM2 es importante porque confiere un alto riesgo de Alzheimer y porque se ha demostrado que la función biológica normal del gen reduce la respuesta inmune que puede contribuir a la enfermedad".
"Estos factores combinados hacen que TREM2 sea un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos" él añade.
El estudio fue un ejercicio masivo de crujido de datos.
Utilizando la tecnología de genoma y secuenciación del genoma de deCode, Stefánsson y sus colegas identificaron aproximadamente 41 millones de marcadores, incluidas 191.777 variantes funcionales, de 2.261 muestras de Islandia.
Analizaron además estas variantes frente a los genomas de 3.550 personas con enfermedad de Alzheimer y un grupo de control de más de 85 años que no tenían un diagnóstico de Alzheimer.
Esto les llevó a encontrar la variante TREM2, y para asegurarse de que esto no era solo una característica de los islandeses, replicaron los resultados contra otras poblaciones de control en los Estados Unidos, Alemania, los Países Bajos y Noruega.

Big Data Research

Stefánsson dice:

"Utilizando este enfoque, recientemente hemos informado variantes que influyen en gran medida en el riesgo de desarrollar otras enfermedades, como cáncer de ovario, gliomas, gota y síndrome del seno enfermo".
Dice que gracias a un nuevo conjunto de sofisticadas herramientas de investigación, acceso a conjuntos de datos genómicos ampliados y de alta calidad e investigadores con profundas habilidades analíticas, la investigación de las causas genéticas de la enfermedad ahora puede llevar a cabo una "investigación de big data" que combina datos de secuencia y biológicos conocimiento para encontrar nuevos objetivos de drogas.

R47H Variante de TREM2 y respuesta inmune

Los estudios preclínicos han encontrado que TREM2 es importante para eliminar los restos celulares y la proteína amiloide, la proteína que está asociada con las placas cerebrales que son características de la enfermedad de Alzheimer.
Los estudios también sugieren que el gen ayuda a controlar la respuesta inflamatoria, que se ha relacionado con el Alzheimer y el deterioro cognitivo.
Rosa Rademakers, coautora del estudio liderado por UCL, dirige un laboratorio en la Clínica Mayo en Florida que ayudó a identificar la variante R47H de TREM2. Ella dice que aunque sus hallazgos coinciden con los de otros estudios que relacionan el sistema inmune con la enfermedad de Alzheimer, "se necesitan más estudios para establecer que el R47H sí actúa alterando la función inmune".
"Afortunadamente, esta variante cambia un aminoácido en TREM2 y eso facilitará enormemente los estudios biológicos que siguen". ella nota.
Escrito por Catharine Paddock PhD