Las pistas en 3D muestran cómo los viejos medicamentos contra la TB podrían fortalecerse de nuevo

Una nueva investigación que mapea las interacciones 3D de las fluoroquinolonas con la maquinaria de ADN de la bacteria de la tuberculosis revela pistas que podrían ayudar a los desarrolladores de fármacos a hacer que estos viejos medicamentos antituberculosos sean más efectivos, incluso contra formas resistentes de la enfermedad pulmonar infecciosa.
Uno de los fármacos probados, la moxifloxacina (verde), interactúa con las regiones internas de la enzima girasa de la bacteria TB (azul y rosa) y el ADN roto (naranja y amarillo).
Crédito de la imagen: Tim Blower

Dos artículos sobre la investigación, que involucran a un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, MD, se publican en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

Las quinolonas, una clase de antibióticos sintéticos de amplio espectro comúnmente utilizados, se desarrollaron por primera vez a principios de la década de 1960. Fueron seguidos, unos años más tarde, por versiones más potentes llamadas fluoroquinolonas, hechas agregando un átomo de flúor a la molécula base.

Todas las quinolonas matan las bacterias de la misma manera, mediante el bloqueo de una enzima llamada girasa que es esencial para la síntesis de ADN. Sin girasa, el ADN bacteriano se desmorona.

Pero, como está sucediendo con muchas clases de antibióticos, estos medicamentos viejos están perdiendo rápidamente su eficacia a medida que aumentan las cepas de bacterias resistentes a los medicamentos, incluidas las que causan tuberculosis (TB).

Sin embargo, en una nota más optimista, James Berger, primer autor y profesor de biofísica y química biofísica, dice:

"Nuestro trabajo ayuda a demostrar que no necesitamos, y de hecho no debemos, renunciar a las fluoroquinolonas, un arma de larga data en la lucha contra las bacterias que causan enfermedades en general".

Él dice que su trabajo destaca varias posibilidades prometedoras para renovar las fluoroquinolonas en versiones que incluso podrían funcionar contra la tuberculosis resistente a los medicamentos.

Los hallazgos apuntan a "potencial no aprovechado" para renovar las fluoroquinolonas

Utilizando cristalografía de rayos X, el Prof. Berger y sus colegas mapearon la estructura 3D detallada de las drogas que interactúan con la girasa en la bacteria de TB y descubrieron pistas sobre por qué algunos fármacos son más potentes contra la enfermedad pulmonar infecciosa que otros.

Generaron modelos de interacciones 3D átomo por átomo entre la girasa de TB y cinco fluoroquinolonas diferentes, incluida una nueva llamada 8-metil-moxifloxacina.

Los modelos les ayudaron a ver un "bolsillo" dentro de la enzima en la que se sientan las drogas y a ver cómo las drogas podrían interactuar potencialmente con ella en dos sitios diferentes.

En uno de los sitios dentro de la enzima, el equipo descubrió que es posible, en el caso de la versión de la girasa de la TB, que un bloque de proteínas se canjee por uno que haga que las fluoroquinolonas sean menos efectivas contra la TB.

Y los investigadores también encontraron, para su sorpresa, que ninguno de los medicamentos que probaron se enganchó en el otro sitio.

El Prof. Berger dice que estos hallazgos apuntan a un potencial no aprovechado para la creación de derivados de fluoroquinolonas que se unen a ambos sitios y de ese modo aumentan sus interacciones con la girasa.

Además, debido a que la bacteria puede desarrollar resistencia al cambiar uno de los sitios, pero es menos probable que lo haga al cambiar ambos sitios, entonces los medicamentos que abordan ambos sitios son más propensos a retener su potencia, sugieren los autores.

Sin embargo, la mayor sorpresa de todas llegó cuando el equipo descubrió que la fluoroquinolona con el efecto anti-TB más fuerte no utilizaba los dos sitios en absoluto: ejercían su poder a través de su efecto directo sobre el ADN dentro de la girasa.

El Prof. Berger concluye:

"Este resultado significa que las fluoroquinolonas no están funcionando de la manera más directa, y eso es un desafío para los desarrolladores de fármacos. Tenemos que repensar la química de estos fármacos, pero hacerlo probablemente abrirá nuevas vías para las mejoras".

La TB infecta a alrededor de un tercio de la población mundial, y en 2013, se cobró 1,5 millones de vidas. Se cree que casi medio millón de casos globales de TB son resistentes a múltiples fármacos.

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