Un estudio revela cómo las mutaciones genéticas hereditarias afectan el riesgo de ciertos cánceres

Algunos cánceres, como el cáncer de mama, tienen un riesgo heredable mayor que otros. Ahora, los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, MO, arrojan luz sobre por qué esto es, allanando el camino para mejores pruebas genéticas para el riesgo de cáncer.
Los investigadores identificaron mutaciones en la línea germinal en 114 genes en 12 tipos de cáncer que afectan la susceptibilidad al cáncer.

En un estudio publicado en Comunicaciones naturales, el autor principal Li Ding, PhD, del McDonnell Genome Institute en Washington, y sus colegas identificaron mutaciones genéticas raras en la línea germinal en 12 tipos de cáncer que aumentan la probabilidad de que una persona desarrolle cáncer. Una línea germinal es la información genética que se hereda de ambos padres.

Según los investigadores, los estudios genómicos anteriores sobre el cáncer compararon los datos de secuenciación del tejido sano y del tejido tumoral de los pacientes con el fin de identificar mutaciones genéticas que podrían desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer.

Sin embargo, ese tipo de análisis no puede diferenciar entre las mutaciones genéticas heredadas presentes en el momento del nacimiento y las que se han desarrollado a lo largo del tiempo. Como tal, Ding y sus colegas se propusieron identificar las mutaciones genéticas heredadas mediante la evaluación de las células de los pacientes que contienen información de la línea germinal.

Utilizando datos del Cancer Genome Atlas, los investigadores analizaron los tumores de 4.034 casos de cáncer que representan 12 tipos diferentes, incluidos el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, el cáncer de estómago y la leucemia mieloide aguda.

El equipo buscó mutaciones germinales raras en 114 genes que se sabe que juegan un papel en el desarrollo del cáncer.

Los investigadores explican que si una persona posee una copia de estos genes de un padre que está mutado al nacer, la copia sana del otro padre puede compensarla. Sin embargo, a medida que estas personas envejecen, tienen un mayor riesgo de desarrollar mutaciones en la copia saludable del gen, lo que aumenta el riesgo de cáncer.

"Buscamos mutaciones en la línea germinal en el tumor", dice Ding. "Pero no era suficiente que las mutaciones simplemente estuvieran presentes, sino que tenían que enriquecerse en el tumor, presente con mayor frecuencia. Si una mutación está presente en la línea germinal y se amplifica en el tumor, hay una gran probabilidad de que esté jugando. un papel en el cáncer ".

Los investigadores se centraron en localizar mutaciones germinales raras llamadas "truncamientos" porque la mayoría de los genes con estas mutaciones están completamente deshabilitados.

Mutaciones en la línea germinal en genes BRCA identificados en variedad de cánceres

Ding y sus colegas identificaron trucos raros en la línea germinal en todos los genes relacionados con los 12 tipos de cáncer, aunque encontraron que tales mutaciones estaban presentes en niveles mucho más altos en algunos cánceres que en otros.

Por ejemplo, el 19% de los casos de cáncer de ovario que analizaron tenían truncamientos germinales raros, en comparación con solo el 4% de los casos de leucemia mieloide aguda.

El equipo dice que se sorprendieron al descubrir que estas mutaciones también estaban presentes en el 11% de los casos de cáncer de estómago, una tasa similar a la de los casos de cáncer de mama, un cáncer que se sabe que es altamente hereditario.

Los genes BRCA1 y BRCA2, importantes para la reparación del ADN, están bien establecidos por su papel en el cáncer de mama; en conjunto, las mutaciones en los genes BRCA representan alrededor del 20-25% de todos los cánceres de mama hereditarios.

Sin embargo, en este estudio, los investigadores identificaron una gran cantidad de truncamientos germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 presentes en otros cánceres, incluido el cáncer de próstata y el cáncer de estómago.

"Esto sugiere que debemos prestar atención a la posible participación de estos dos genes en otros tipos de cáncer", dice Ding. "De los pacientes con truncamientos BRCA1 en la línea germinal, el 90% tiene este truncamiento BRCA1 enriquecido en el tumor, independientemente del tipo de cáncer".

Seis mutaciones del gen BRCA1 deshabilitado de "significación clínica desconocida"

Las pruebas genéticas son muy útiles para identificar a las mujeres que pueden estar en mayor riesgo de cáncer de mama, lo que les permite tomar medidas para reducir sus probabilidades de desarrollar la enfermedad.

Tales pruebas implican analizar ADN en muestras de sangre o saliva para identificar mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.

Pero Ding y sus colegas observan que estas pruebas también descubren mutaciones que tienen "significado clínico desconocido". Como tal, los médicos no pueden determinar si estas mutaciones afectan los genes de una manera que puede aumentar el riesgo de cáncer de una persona.

En su estudio, los investigadores analizaron 68 mutaciones no truncadas en la línea germinal en el gen BRCA1 que tienen una significación clínica desconocida, y el equipo evaluó qué tan bien el gen BRCA1 podría realizar una función clave de reparación del ADN en presencia de cada mutación.

Descubrieron que seis de estas mutaciones desactivaban por completo el gen BRCA1 y estaban presentes a niveles más altos en los tumores, lo que sugiere que tales mutaciones pueden desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer.

Aunque Ding dice que sus hallazgos han identificado estas seis mutaciones como genes de "pérdida de función", ella dice que es importante observar que su estudio mostró que muchas más de estas mutaciones con significado clínico desconocido no demostraron tal efecto.

"Muchos de estos tipos de mutaciones son neutrales, y nos gustaría identificarlos para que los proveedores de atención médica puedan aconsejar mejor a sus pacientes", dice Ding.

Los hallazgos podrían mejorar las pruebas genéticas para el riesgo de cáncer

Si bien estos hallazgos deben ser confirmados con más investigaciones, el equipo cree que los resultados pueden abrir la puerta a mejores pruebas genéticas para el riesgo de cáncer y la capacidad de utilizar dichas pruebas para identificar el riesgo de una gama más amplia de tipos de cáncer.

Ding agrega:

"En general, hemos sabido que los cánceres de ovario y de mama tienen un componente hereditario importante, y otros, como la leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón, tienen una contribución genética hereditaria mucho menor.

Pero esta es la primera vez a gran escala que hemos sido capaces de identificar los culpables de genes o incluso las mutaciones reales responsables de la susceptibilidad al cáncer ".

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