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Los científicos identifican proteínas que estimulan la diseminación del cáncer de colon
PLAC8, una proteína que hasta ahora no se ha entendido bien, parece desempeñar un papel clave en la diseminación, o metástasis, del cáncer colorrectal o de colon.
Investigaciones anteriores ya han descubierto que PLAC8 está relacionado con el cáncer de colon. Ahora, en un nuevo estudio publicado en el Revista de Investigación ClínicaInvestigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, MO, y el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, TN, revelan que la proteína activa las células normales que recubren el colon para transformarlas en un estado que ayuda a extender el cáncer de colon.
La coautora Lilianna Solnica-Krezel, profesora y directora del Departamento de Biología del Desarrollo de Washington, dice:
"Sabíamos que los niveles de esta proteína son elevados en el cáncer de colon. Ahora hemos demostrado lo que PLAC8 podría estar haciendo, lo que hace que las células pasen a un estado que les permita diseminarse".
La investigación, que involucra el estudio de la proteína en el pez cebra, comenzó en un laboratorio en la Universidad de Vanderbilt y luego se trasladó a la Universidad de Washington.
Vanderbilt es también donde el autor principal, Robert Coffey, el Profesor Ingram de Investigación del Cáncer, y su grupo han estado desarrollando formas de cultivar células de cáncer de colon en tres dimensiones en lugar de la cultura bidimensional convencional de platos planos.
Cuando lograron que las células cancerosas de colon crecieran en tres dimensiones, el grupo descubrió que crecían en una de dos formas: bolas huecas o grupos puntiagudos con las puntas puntiagudas que sobresalían en su entorno.
Luego, al inyectar estos dos tipos de células de cáncer de colon en ratones, descubrieron que los grupos puntiagudos formaban tumores que se diseminaban más rápidamente.
Demasiado PLAC8 causa que los embriones de pez cebra se desarrollen anormalmente
Cuando el equipo comparó las firmas genéticas de los dos tipos de células cancerosas tridimensionales, descubrieron que los grupos puntiagudos, que formaban los tumores más agresivos, tenían niveles mucho más altos de expresión de PLAC8.
Aquí es donde entran los peces cebra. Son un modelo de laboratorio ideal, por ejemplo, son versátiles, pequeños y fáciles de criar, para estudiar muchos de los procesos biológicos que son comunes en las especies de vertebrados. En este caso, el equipo los utilizó para estudiar PLAC8 y ver exactamente cómo influye en los diferentes tipos de tejidos y células, como explica el Prof. Solnica-Krezel:
"Observamos esta proteína en el pez cebra y vimos que también se expresaba en el intestino. En el pez cebra normal, PLAC8 está presente en el revestimiento interno del intestino. También notamos que PLAC8 está muy expresado en los primeros embriones del pez cebra".
El equipo también descubrió que cuando hay demasiado PLAC8, los embriones de pez cebra se desarrollan anormalmente: las células se mueven más lentamente, lo que da como resultado formas anormales del cuerpo y otros defectos.
Demasiado PLAC8 parece tener efectos similares a los de E-cadherina mutada
Los investigadores encontraron que PLAC8 estimuló las células normales en el revestimiento del colon para ayudar a diseminar el cáncer de colon.
Los investigadores notaron que los defectos de crecimiento causados ??por demasiado PLAC8 son similares a los que surgen cuando la proteína y la molécula de adhesión celular E-cadherina está mutada.
E-cadherin se sienta en las superficies de las células y les ayuda a pegarse entre sí. La cantidad de proteína es crítica para el movimiento de la célula: demasiado o muy poco tiene un efecto negativo en la movilidad celular.
La E-cadherina también es importante para el mantenimiento del epitelio, un tejido en forma de lámina que forma el revestimiento de los órganos, incluido el intestino. Si no hay suficiente proteína, el epitelio comienza a transformarse en otro tejido llamado mesénquima, donde las células están asociadas de forma más suelta y rodeadas por una gran matriz extracelular.
Durante esta transición epitelial a mesenquimal, el intestino pierde su estructura tipo lámina, permitiendo que las células migren más fácilmente.
Algunas de estas transiciones son una parte normal del desarrollo temprano en el que las células deben poder viajar a diferentes partes del organismo en desarrollo y desarrollarse en nuevos tejidos y órganos.
Sin embargo, esto no es lo que quiere en el cáncer: las células tumorales pueden viajar fácilmente a otras partes del cuerpo y establecer nuevos sitios y crecer allí.
La influencia de E-cadherin en estas transiciones está bien estudiada, dice el Prof. Solnica-Krezel. Pero este estudio es el primero en sugerir que PLAC8 podría regular la E-cadherina: "Demasiada PLAC8 hace que disminuyan los niveles de E-cadherina, y la baja E-cadherina se asocia con un movimiento celular anormal", explica.
Los investigadores encontraron marcadores similares de exceso de PLAC8 en tumores de cáncer de colon humano
En la parte final del estudio, el equipo regresó al tejido humano y observó lo que PLAC8 hace a los tumores de colon. Encontraron muchas de las características moleculares que observaron en las transiciones epiteliales a mesenquimales cuando había demasiado PLAC8 en los embriones de pez cebra que también se encontraban en los bordes de los tumores colorrectales humanos.
Sugieren que PLAC8 podría ser un nuevo objetivo para los medicamentos contra el cáncer, por ejemplo, que bloquea su efecto.
Pero por ahora, la Prof. Solnica-Krezel dice que el principal valor del estudio será ayudar al pronóstico: es probable que los tumores con niveles altos de PLAC8 sean los más agresivos.
El estudio fue patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
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