Se encontró un nuevo tratamiento para el cáncer de mama resistente a los medicamentos

Los investigadores que investigan la forma en que el cáncer de mama HER2 positivo se vuelve resistente al tratamiento han realizado un descubrimiento sorprendente sobre cómo se desarrolla esta resistencia. Sin embargo, también pueden haber descubierto una forma de evitar que esta resistencia se manifieste por completo.
El cáncer de mama HER2 positivo comprende alrededor del 15-20% de todos los diagnósticos de cáncer de mama.

El estudio, publicado en Informes de células revela una nueva terapia de combinación que involucra el fármaco comúnmente utilizado lapatinib y un novedoso fármaco experimental llamado inhibidor de Bromodominio BET cuyo papel es interrumpir la expresión de ciertos genes.

Se demostró que los inhibidores de bromodominio BET previenen el desarrollo de resistencia a lapatinib en líneas celulares de cáncer de mama HER2-positivo humano.

"Los tratamientos combinados se están probando en diferentes modelos de cáncer de mama en ratones", explica el autor principal Gary Johnson, PhD. "Nuestro objetivo es crear un nuevo tipo de terapia que pueda ayudar a los oncólogos a hacer que la respuesta al tratamiento sea más duradera y duradera para los pacientes con cáncer de mama".

Alrededor del 15-20% de los diagnósticos de cáncer de mama pertenecen al subtipo HER2-positivo. La terapia estándar solo funciona bien en un tercio de los pacientes con esta forma de cáncer, e incluso entonces la resistencia finalmente se desarrolla en la mayoría de estos pacientes.

Este es un problema típico que enfrentan los tratamientos que se dirigen a las quinasas, proteínas específicas que son esenciales para las actividades celulares, como el movimiento y la división, y también conducen al crecimiento de tumores. En esta forma de cáncer, HER2 es la quinasa primaria responsable del crecimiento tumoral.

Lapatinib funciona bloqueando HER2, pero cuando lo hace, las células cancerosas usan otras quinasas para encontrar una forma de evitar el bloqueo. El primer autor del artículo, Tim Stuhlmiller, Ph.D, se propuso determinar la actividad de la quinasa en un grupo de células y evaluar qué sucedía cuando las células cancerosas HER2-positivas se trataban con lapatinib.

Cada línea celular desarrolló una resistencia a la droga, pero la manera en que sucedió fue sorprendente. Stuhlmiller explica:

"Fue increíble. Encontramos esta regulación masiva de muchas quinasas diferentes que podrían reactivar la ruta principal de señalización HER2 o evitarla por completo. De hecho, descubrimos que casi el 20% del perfil completo de expresión génica de la célula estaba desregulado cuando tratado las células con lapatinib ".

Las quinasas que respondieron no eran las mismas quinasas de la línea celular a la línea celular, lo que sugiere que hay una variedad de formas en que las células cancerosas HER2-positivas pueden reaccionar y superar el bloqueo de HER2. La participación de un número tan grande de quinasas diferentes es problemática para los investigadores que intentan desarrollar formas efectivas de tratamiento.

'Lo bloqueamos antes de que pudiera pasar'

"Debido a problemas de toxicidad, no se pueden inhibir todas estas quinasas que potencialmente ayudan a las células cancerosas a compensar frente a un inhibidor de HER2", explica Stuhlmiller. "Cuantas más drogas trates de usar, más tóxico será para los pacientes y menor será la dosis que las personas puedan tolerar".

Sin embargo, este no fue el final de la historia. Los investigadores descubrieron que podrían usar un medicamento completamente diferente para prevenir la respuesta de la cinasa al lapatinib antes de que comenzara. Los inhibidores del bromodominio BET pertenecen a una nueva clase de fármacos que se dirigen a las proteínas implicadas en la transcripción génica, un proceso que conduce a la creación de enzimas como las quinasas.

Los investigadores probaron una serie de inhibidores del Bromodominio BET, uno de los cuales ya se está utilizando en ensayos clínicos para medicamentos para tratar el cáncer de la sangre y la leucemia. Durante estas pruebas, descubrieron que el fármaco alteraba la transcripción génica de muchas de las quinasas implicadas en la resistencia.

Cuando se combinó un inhibidor del Bromodominio BET con lapatinib, no solo se bloqueó la HER2 quinasa, sino que no se produjo la respuesta masiva de quinasa que se había observado anteriormente, lo que provocó la muerte de las células cancerosas.

"Lo bloqueamos antes de que pudiera suceder", explica Stuhlmiller. "En las cinco líneas celulares que probamos, no quedaban células cancerosas porque la terapia de combinación bloqueó su crecimiento. Esencialmente, hicimos la actividad de lapatinib duradera".

Los investigadores ahora intentan replicar estos hallazgos en modelos animales de cáncer de mama HER2 positivo. Además, el equipo está estudiando los efectos de los inhibidores del Bromodominio BET en otras formas de cáncer de mama, incluido el cáncer de mama triple negativo, que es notoriamente difícil de tratar.

"Creemos que los fármacos epigenéticos dirigidos a enzimas serán clave para prevenir la resistencia enraizada en la reprogramación del kinome, haciendo que la acción de los inhibidores de quinasas sea duradera", concluyen los autores. "Con al menos cuatro inhibidores del Bromodominio BET en ensayos clínicos, es posible la prueba de un inhibidor del Bromodominio BET para bloquear las respuestas adaptativas inducidas con inhibidores de quinasas".

Recientemente, Noticias médicas hoy informó sobre un estudio en el que un equipo de investigadores identifica un gen responsable de conducir el cáncer de mama triple negativo.

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