Nuevo opioide tan eficaz como la morfina, sin los efectos secundarios

Los opiáceos se encuentran entre los analgésicos recetados con más frecuencia en los Estados Unidos, y también son los más mortales; cada día, 78 estadounidenses mueren a causa de una sobredosis de opiáceos. Ahora, los científicos han desarrollado una forma más segura de la droga, que según dicen podría reducir el número de sobredosis y combatir la adicción.
Los investigadores dicen que un opioide más seguro podría estar en las cartas.

En un estudio publicado en la revista Naturaleza, los investigadores revelan cómo descifraron la estructura atómica del "receptor de morfina" en el cerebro para crear un compuesto farmacológico que bloquea el dolor tan bien como la morfina, pero sin los efectos secundarios dañinos que pueden conducir a la muerte del paciente.

Además, el equipo dice que, a diferencia de los opiáceos actuales, el compuesto no activa la región de recompensa del cerebro, por lo que tiene el potencial de reducir la adicción.

Los opioides se usan para el tratamiento del dolor moderado a intenso. Funcionan al unirse a proteínas llamadas receptores opioides, lo que reduce la percepción del dolor.

Las clases comunes de opioides incluyen hidrocodona (Vicodin), oxicodona (OxyContin, Percocet) y morfina (Kadian, Avinza).

De acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), entre 1999 y 2014, las ventas de opiáceos recetados en los EE. UU. Casi se cuadruplicaron. Sin embargo, durante el mismo período, no hubo un aumento en la cantidad de dolor reportado por los estadounidenses.

Junto con el aumento en las ventas de prescripción de opiáceos, se produjo un aumento similar en las muertes por opiáceos recetados; entre 2000-2014, las drogas fueron responsables de casi medio millón de muertes en los EE. UU.

Esto ha causado mucha preocupación entre los profesionales de la salud, y a principios de este año, el CDC emitió nuevas pautas de prescripción para ayudar a abordar lo que se ha denominado la "epidemia de opioides".

Pero, ¿podría este nuevo estudio ofrecer una forma de abordar esta epidemia en su raíz?

Creando un nuevo opioide desde cero

A pesar de los daños asociados con los opioides, no hay duda de que los medicamentos ofrecen beneficios significativos para muchos pacientes con dolor moderado a intenso.

"La medicina transformada con morfina", señala el coautor principal Brian Shoichet, Ph.D., profesor de química farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de California-San Francisco (UCSF).

"Hay tantos procedimientos médicos que podemos hacer ahora porque sabemos que podemos controlar el dolor después. Pero obviamente también es peligroso. Las personas han estado buscando un reemplazo más seguro para los opioides estándar durante décadas", agrega.

Según Shoichet, los científicos han intentado previamente alterar la estructura de la morfina en un intento de abolir sus efectos secundarios dañinos, al tiempo que mantienen sus efectos analgésicos.

En lugar de tratar de cambiar la estructura de la morfina, los investigadores del nuevo estudio analizaron cómo podrían desarrollar un nuevo opioide desde cero mediante el uso de información sobre la estructura del receptor de morfina del cerebro, el receptor opioide mu.

El coautor del estudio, el Dr. Brian Koblika, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, descifró la estructura atómica de este receptor en 2012.

"Con las formas tradicionales de descubrimiento de fármacos, estás encerrado en una pequeña caja de productos químicos", dice Shoichet. "Pero cuando comienzas con la estructura del receptor al que quieres apuntar, puedes eliminar todas esas restricciones. Tienes la capacidad de imaginar todo tipo de cosas en las que no podrías siquiera pensar antes".

PZM21 no causó problemas respiratorios, estreñimiento en ratones

Para su estudio, los investigadores combinaron la información estructural del receptor mu-opioide con una técnica computacional llamada "acoplamiento molecular".

Esto permitió al equipo realizar alrededor de 4 billones de "experimentos virtuales", simulando cómo más de 3 millones de moléculas podrían ajustarse a la estructura del receptor mu-opioide y activarlo.

Específicamente, los investigadores buscaron moléculas que se unieran al receptor y activaran la señalización de la proteína G para reducir la percepción del dolor, pero que no activan la beta-arrestina2, una proteína responsable de los problemas respiratorios y el estreñimiento asociados con el uso de opiáceos.

Los investigadores identificaron 23 moléculas que parecían prometedoras, y al aumentar la eficacia química de estas moléculas 1000 veces, descubrieron que el candidato más efectivo era una vez que llamaban a PZM21.

Luego, los investigadores probaron PZM21 en experimentos de laboratorio y modelos de ratones. Descubrieron que la molécula podía apuntar al receptor mu-opioide para reducir la señalización del dolor con la misma eficacia que la morfina, pero no desencadenó problemas respiratorios y estreñimiento.

También descubrieron que la molécula apuntaba principalmente a los circuitos opioides en el cerebro para aliviar el dolor, con poco impacto en los receptores opioides en la médula espinal. Según el equipo, ningún otro opioide tiene tal especificidad.

Comportamiento adictivo reducido en ratones

Además, los experimentos con ratones revelaron que PZM21 no estimulaba las vías de la dopamina en el cerebro, que son sistemas de recompensa conocidos por fomentar la adicción.

En experimentos de comportamiento, el equipo descubrió que los ratones no aumentaban el tiempo que pasaban en las cámaras en las que habían recibido PZM21 anteriormente; este no hubiera sido el caso si los ratones fueran adictos a la droga.

"No hemos demostrado que esto sea verdaderamente no adictivo", señala Shoichet. "En este momento, hemos demostrado que los ratones no parecen motivados para buscar la droga".

Si bien se necesita más investigación para establecer la seguridad y eficacia de PZM21 en humanos, así como si podría frenar la adicción, los investigadores creen que están en camino de desarrollar un fármaco que podría combatir la epidemia de opiáceos.

Los investigadores concluyen:

"A diferencia de la morfina, PZM21 es más eficaz para el componente afectivo de la analgesia frente al componente reflexivo y está desprovista de depresión respiratoria y actividad reforzante tipo morfina en ratones a dosis equianalgésicas.

PZM21 sirve así como una sonda para desentrañar la señalización del [receptor opioide] y una derivación terapéutica que carece de muchos de los efectos secundarios de los opiáceos actuales ".

Lea acerca de un estudio que sugiere que el 20 por ciento de los pacientes que reciben opiáceos recetados los comparten con otros.

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