Leucemia: estudio de hermanas gemelas conduce a un descubrimiento molecular novedoso

Según el Instituto Nacional del Cáncer, en 2013 se diagnosticaron aproximadamente 48.610 nuevos casos de leucemia en los EE. UU. Ahora, a partir del análisis de los genomas de hermanas gemelas de 3 años, una con y sin una leucemia agresiva, los investigadores han descubierto un nuevo objetivo molecular que podría usarse para tratar formas letales y recurrentes de la enfermedad.

Esto es según un estudio publicado recientemente en la revista Genética de la naturaleza.

El equipo de investigación internacional, incluido Gang Huang del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati, dice que descubrieron una vía molecular que involucra a SETD2, un gen capaz de mutar en las células sanguíneas mientras se descifra y duplica el ADN.

Para llegar a su descubrimiento, los investigadores investigaron los genomas de dos hermanas gemelas monocigóticas, lo que significa que provienen de un solo huevo.

Un gemelo estaba sano, mientras que el otro gemelo tenía una forma agresiva de leucemia mieloide aguda (LMA) llamada leucemia de múltiples linajes (MLL).

"Pensamos que los gemelos monocigóticos discordantes para la leucemia humana tendrían antecedentes genéticos heredados idénticos y eventos específicos del tejido bien emparejados. Esto proporcionó una sólida base para la comparación y el análisis", dice Huang.

Según los investigadores, las formas agresivas de leucemia como MLL se desarrollan rápidamente y progresan rápidamente en los pacientes. Esto significa que se necesita un tratamiento rápido a través de la quimioterapia, la radiación o el trasplante de médula ósea.

Aproximadamente el 70% de los pacientes con AML responden a la quimioterapia inicial, pero dependiendo del subtipo de esta leucemia, las tasas de supervivencia a 5 años pueden oscilar entre 15-70%. Estas cifras impulsan la necesidad de un tratamiento mejor dirigido para la enfermedad.

La comunicación entre MLL-NRIP3 y SETD2 causó leucemia de múltiples linajes

Al comparar las células sanguíneas de cada hermana gemela, los investigadores descubrieron que se crea una translocación cromosómica en el gen de leucemia de fusión MLL-NRIP3.

Las translocaciones cromosómicas son una serie de ubicaciones de genes múltiples que contribuyen al desarrollo de la leucemia aguda y agresiva.

Utilizando modelos de ratón de laboratorio, los investigadores activaron el gen MLL-NRIP3. Descubrieron que los ratones desarrollaron MLL pero el inicio de la enfermedad fue lento, lo que los llevó a creer que otros mecanismos desempeñaban un papel en el desarrollo de la leucemia.

Una investigación adicional que analizó alteraciones genómicas adicionales en las células sanguíneas de la hermana gemela con leucemia llevó al descubrimiento de que el gen MLL-NRIP3 desencadenó una "cascada molecular". Esto causó mutaciones en el gen SETD2.

El gen SETD2 es un supresor tumoral y una enzima que regula H3K36me3, una proteína de modificación.

Se descubrió que la comunicación entre el gen MLL-NRIP3 y la ruta molecular que involucraba el gen SETD2 causa MLL.

Al explicar el descubrimiento, Huang dice:

"Identificamos una mutación genética que involucra SETD2 que contribuye al inicio y la progresión de la leucemia al promover el potencial de autorrenovación de las células madre de la leucemia".

Los investigadores agregan que SETD2 y H3K36me3 generalmente marcan el área que tiene una transcripción genética precisa a lo largo del ADN. Esto se llama elongación transcripcional.

Los investigadores encontraron que en la hermana gemela que tenía leucemia, las mutaciones genéticas y la cascada molecular interferían con la marca H3K36me3. Esto causó la transcripción anormal y el desarrollo de MLL.

Potencial para nuevos objetivos moleculares y tratamiento para la leucemia

Luego, los investigadores analizaron las muestras de sangre de 241 personas que tenían diversas formas de leucemia aguda. De estos pacientes, el 6,2% tenían mutaciones SETD2. Estos pacientes también tenían una forma de leucemia relacionada con translocaciones cromosómicas importantes e interferencia de la marca H3K36me3.

Más pruebas que involucran cultivos celulares de células pre-leucémicas y modelos de ratón revelaron las mismas mutaciones genéticas y procesos moleculares que impulsan el crecimiento de las células leucémicas.

Además, los investigadores descubrieron que la mutación SETD2 desencadenó dos genes, MTOR y JAK-STAT, que se sabe que juegan un papel en el desarrollo del cáncer y la leucemia.

Al probar dos inhibidores moleculares específicos de MTOR en células pre-leucémicas que son creadas por mutaciones en el gen SETD2, los investigadores descubrieron que había un crecimiento celular reducido. Esto sugiere que las mutaciones SETD2 desencadenan una variedad de vías para causar leucemia.

A partir de esto, los investigadores observan que es posible descubrir nuevos objetivos moleculares y que esto abrirá las puertas para mejores medicamentos para tratar formas agresivas de leucemia.

Comentando sobre los hallazgos, los investigadores dicen:

"La existencia de mutaciones SETD2 en una variedad de tumores malignos hematopoyéticos y malignidades no hematopoyéticas sugiere que la vía SETD2-H3K36me3 puede ser un mecanismo supresor tumoral común para el cáncer, ofreciendo así una nueva oportunidad para el desarrollo de diagnósticos y terapias contra el cáncer. "

Los estudios futuros implicarán el intento de identificar nuevos objetivos moleculares que desencadenan las mutaciones SETD2, así como la búsqueda de nuevos objetivos moleculares y tratamientos que detengan la interferencia en la vía de fusión MLL-SETD2-H3K36me3.

Noticias médicas hoy recientemente informó sobre un estudio que detalla una píldora contra la leucemia que puede "derretir" las células cancerosas.

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