¿Cómo las mutaciones BRCA1 dañan las células mamarias? Los investigadores demuestran

Los investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center han demostrado durante su trabajo con células mamarias que las células mamarias se vuelven vulnerables al cáncer si se inactiva una sola copia del gen BRCA1 del cáncer de mama. Causa inestabilidad genética en las células al reducir su capacidad de reparar el daño del ADN.
El principal factor de riesgo para el cáncer de mama hereditario es una mutación hereditaria en el gen BRCA1 que requiere una estrecha vigilancia o una mastectomía preventiva inmediata.
Los avances podrían ayudar a los investigadores a desarrollar un medicamento que previene el cáncer de mama hereditario, así como herramientas para identificar a aquellos que se benefician más de los tratamientos profilácticos. El estudio se publica en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias 25 de octubre.

BRCA1 se cree que es un gen supresor de tumores

Exactamente cómo la inactivación de BRCA1 aumenta el riesgo de cáncer sigue siendo un misterio. Se cree que BRCA1 es un gen "supresor de tumores". Por lo general, el cáncer no es causado por la pérdida de una copia de dichos genes, ya que cada persona nace con dos copias de cada gen (una de cada padre), y la segunda copia es suficiente para mantener las células sanas de manera similar a una el automóvil puede detenerse de manera segura después de perder el control de los frenos delanteros ya que los frenos traseros aún funcionan.
Según los investigadores, el cáncer parece desarrollarse en tales casos solo después de que se dañe la segunda copia del gen, es decir, una mutación aleatoria durante la división celular, que da como resultado un crecimiento celular descontrolado.
Los modelos de ratón de cánceres relacionados con BRCA han demostrado que el daño a genes, como TP53, se produjo antes del daño a la segunda copia de BRCA.
Ben Ho Park, M.D., Ph.D., profesor asociado de oncología en el Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, explicó:

"En teoría, este proceso llevaría mucho tiempo y los cánceres de mama relacionados con BRCA
ocurrir a una edad temprana ".

Para la investigación, el equipo utilizó tecnología novedosa para insertar una única copia de una mutación BRCA1 típica en las células mamarias normales.
La teoría principal ha sido que la inactivación original de una sola copia de BRCA1 produce mutaciones de ADN adicionales para expandirse más rápidamente de lo normal, una condición llamada "inestabilidad genómica".
Park explica:

"La proteína codificada por BRCA1 está involucrada en la reparación de los principales cortes de ADN, por lo que tendría sentido que su inactivación pudiera debilitar la resistencia de una célula a las mutaciones del ADN".

Sin embargo, Park agrega que la consecuencia de perder una sola copia de BRCA1 fue difícil de modelar y difícil de investigar. Los resultados de los intentos anteriores para producir ratones con mutaciones BRCA1 de una sola copia eran inciertos ya que los ratones no pudieron demostrar el patrón de cánceres humanos. Además, ha sido difícil para los investigadores crear líneas celulares humanas en las que el único defecto es una única copia mutada de BRCA1.
Para probar su teoría, el equipo primero seleccionó líneas celulares obtenidas de células epiteliales de mama humanas no cancerosas, donde se originan los cánceres de mama BRCA1. A continuación, se utilizó un método avanzado de selección de genes para generar nuevas líneas celulares que tienen una mutación BRCA1 típica asociada al cáncer en una sola copia del gen.
A continuación, se realizaron pruebas en ambos tipos de células (células con la mutación BRCA1 y las células originales con dos copias sanas de BRCA1) para comparar su actividad de reparación del ADN. El equipo demostró que las células con mutaciones BRCA1 no fueron tan efectivas para llevar a cabo el tipo de reparación del ADN que se sabe que involucra a la proteína BRCA1.
Descubrieron que cuando se exponían a un medicamento o radiación de quimioterapia que dañaba el ADN, las células mutadas con BRCA1 tenían más probabilidades de morir. Además, las células con mutación BRCA1 que se les permitió dividirse durante muchas semanas tenían más probabilidades de perder genes adicionales, incluidas las mutaciones frecuentes en los tumores de mama. Se observaron pérdidas genéticas similares en las células mamarias no cancerosas tomadas de mujeres con mutaciones BRCA1.
Park dijo:

"Lo que esto demuestra es que tener solo una copia de trabajo de BRCA1 realmente produce cambios en una célula que podría provocar cáncer.
Esperamos utilizar este nuevo sistema para introducir otras mutaciones BRCA1 conocidas, para tener una mejor idea del riesgo relativo de cáncer que representa cada mutación individual, porque en este momento hay pocas maneras de hacerlo. En el futuro, esperamos definir más el riesgo para que se aconseje a los miembros de la familia con un tipo de mutación BRCA1 que se sometan a un tratamiento preventivo o cirugía, y aquellos con otras mutaciones BRCA1 podrían confiar en un examen cuidadoso ".

Además, los modelos de células podrían ser útiles para determinar la susceptibilidad de diversas mutaciones de BRCA1 a las drogas, añade Park. En la actualidad, los medicamentos contra el cáncer conocidos como inhibidores de PARP están en ensayos clínicos contra tumores con mutaciones BRCA1.
Los riesgos de por vida de desarrollar cáncer de mama se han demostrado entre las mujeres que nacieron con una copia mutada de BRCA1 entre el 50% y el 90%. Además, tienen un alto, pero variable riesgo de cáncer de ovario y otros tipos de cáncer.
Escrito por Grace Rattue