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Nuevo tipo de interruptor gen que se encuentra en hongos
De estudiar C. albicans, los científicos en los Estados Unidos han descubierto un nuevo y sorprendente tipo de cambio genético que parece desafiar las creencias de que hemos descubierto la mayor parte de lo que hay que saber sobre los genes y los mecanismos que rigen su comportamiento. Sugiere que más del genoma podría contener código para regular la expresión génica de lo que se pensaba anteriormente.
Alexander Johnson, de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), y sus colegas, escriben sobre su descubrimiento en la edición en línea del 22 de abril del procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
Cuando los científicos comenzaron a desentrañar el ADN, se suponía que pronto descubriríamos todo sobre cómo se comportan los genes. Al principio, se pensó que el mapa del ADN para hacer un organismo, el "genoma", contenía todas las instrucciones para fabricar las proteínas que producen el organismo. Y gran parte de esto estaba contenido en una pequeña parte del genoma, y ??el resto, misterioso como era, era tratado como ADN "basura".
Luego descubrimos que hay otra capa de información genética hereditaria que no está contenida en el genoma, sino en el "epigenoma", que contiene instrucciones sobre cómo interpretar el código de ADN del genoma para producir proteínas. Y, sorpresa, sorpresa, se descubrió que parte del código para hacer que las proteínas del epigenoma se "escondieran" en el ADN "basura".
Y así llegamos a comprender, por ejemplo, que los aproximadamente 23,000 genes en el genoma humano que se encuentran en todas las células de nuestro cuerpo, se expresan de manera diferente en diferentes tejidos y órganos, dependiendo de las instrucciones de regulación génica contenidas en el epigenoma. Las instrucciones se mantienen en forma de diferentes conjuntos y combinaciones de factores de transcripción.
Ahora también sabemos que los cambios en estos componentes transcripcionales pueden conducir a la enfermedad, y que una importante fuente de diversidad en nuestro planeta se debe a la reconexión gradual de los circuitos transcripcionales en escalas de tiempo evolutivas.
Una forma útil de estudiar los factores de transcripción es observar organismos unicelulares como Candida albicans. Esta especie de hongo típicamente reside sin causar enfermedad en el intestino de los humanos y otros animales de sangre caliente. Pero también puede manifestarse a veces como el patógeno humano más prevalente, causando una variedad de infecciones de la piel y de los tejidos blandos en personas sanas, y una enfermedad más grave en personas con sistemas inmunológicos débiles.
La contribución que el conocimiento de la flora intestinal podría hacer a nuestra comprensión de la enfermedad humana se puso en perspectiva recientemente en un estudio que mostró hasta qué punto los genes de la flora intestinal empequeñecen el genoma humano.
Estudiando características específicas de C. albicans los científicos pueden observar cómo los cambios en el circuito de transcripción conducen a diferencias en la apariencia y el comportamiento en la misma especie.
Un laboratorio que ha estado estudiando C. albicans por un tiempo es el de Alexander Johnson y su equipo en UCSF. Estudian cómo el hongo interactúa con las células del huésped, otros microbios en el intestino y cómo sus circuitos de transcripción lo han adaptado para el huésped.
Una característica que les interesa particularmente es un proceso llamado "conmutación blanco-opaco", que parece ser un mecanismo importante para C. albicans'capacidad de sobrevivir en el huésped mamífero. Esta conmutación, que está controlada por el epigenoma, produce dos tipos distintos de células del mismo genoma. Cada tipo de celda se conserva durante muchas generaciones, hasta aproximadamente 10.000 generaciones cuando se produce un cambio aleatorio. Los tipos también se ven diferentes, expresan diferentes genes y prefieren diferentes tipos de tejido del huésped.
Además de estudiar las características individuales de los dos tipos de células que surgen, Johnson y sus colegas también han estado investigando el mecanismo de conmutación.
Como otros, ya sabían que cinco factores de transcripción regulan el cambio blanco opaco. Pero cuando cavaron más profundo, encontraron uno que llamaron Wor3 (regulador blanco opaco-3), que parecía bastante diferente, y ese es el tema de su último estudio.
Encontraron Wor3 buscando genes que se expresaron solo en células opacas pero que contenían una secuencia de ADN a la que se podía adherir uno de los cinco factores de transcripción conocidos (los factores de transcripción, que son esencialmente proteínas, hacen su trabajo al unirse a una parte específica del genoma, una secuencia particular de ADN).
En su estudio explican cómo encontraron que poner Wor3 en las células blancas las hacía opacas, y cuando las eliminaban, las células opacas permanecían opacas, incluso a temperaturas que normalmente las volverían blancas.
"Demostramos que la sobreexpresión ectópica de Wor3 resulta en la conversión masiva de glóbulos blancos a células opacas y que la eliminación de WOR3 afecta la estabilidad de las células opacas a temperaturas fisiológicas", escriben.
Pero quizás lo más notable que descubrieron es que Wor3 probablemente evolucionó bastante recientemente en comparación con la mayoría de los otros factores de transcripción.
"Los análisis bioinformáticos indican que la familia Wor3 surgió más recientemente en el tiempo de evolución que la mayoría de los dominios de unión a ADN descritos anteriormente, y se limita a un pequeño número de hongos que incluyen los principales patógenos fúngicos de los humanos", escriben.
Quizás haya aún más familias de factores de transcripción recientemente evolucionados, añadiendo peso a la idea de que una mayor parte del genoma está codificando para el epigenoma de lo que previamente pensamos:
"Estas observaciones muestran que las nuevas familias de proteínas de unión a ADN específicas de secuencia pueden estar restringidas a pequeños clados y sugieren que las anotaciones actuales, que dependen de una conservación profunda, subestiman la fracción de genes que codifica los reguladores transcripcionales".
Un mensaje importante a tomar de este estudio es que parece que todavía hay cosas nuevas que descubrir, y sorprendernos, sobre los genes y su regulación, y nunca debemos suponer que lo sabemos todo, sin importar cuán vasto sea ese conocimiento.
Escrito por Catharine Paddock PhD
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