Demencia: un estudio ayuda a desentrañar la causa de la muerte de células cerebrales

La demencia surge como resultado de la muerte de las células cerebrales, lo que puede conducir a una disminución en el aprendizaje, la memoria y otras funciones cognitivas, pero no está claro qué desencadena este proceso. Ahora, un nuevo estudio ayuda a arrojar algo de luz.
Los investigadores han arrojado luz sobre la causa de la muerte de las células cerebrales en la demencia.

Los investigadores encontraron que la falta de un gen llamado lisina desmetilasa específica de lisina 1 (LSD1) desencadena la muerte de células cerebrales, lo que lleva a anomalías cognitivas comparables a las observadas en personas con enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal (FTD).

El coautor del estudio David Katz, Ph.D., y sus colegas informaron recientemente sus hallazgos en la revista Comunicaciones naturales.

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, representa alrededor del 60 al 80 por ciento de los casos. Alrededor de 5.5 millones de adultos en los Estados Unidos tienen la afección, de los cuales alrededor de 5.3 millones tienen 65 años o más.

En la enfermedad de Alzheimer, la muerte de las células cerebrales se ha atribuido en parte a una proteína llamada tau. Esta proteína puede formar "ovillos" que interfieren con el sistema de transporte de las células nerviosas, impidiéndoles recibir los nutrientes que necesitan para sobrevivir.

FTD es una forma más rara de demencia caracterizada por la pérdida de células nerviosas en los lóbulos frontales del cerebro. Esto puede provocar cambios de personalidad y problemas de movilidad, así como problemas con el lenguaje, el habla y la escritura.

Se estima que alrededor de 50,000 a 60,000 personas en los Estados Unidos viven con una de las dos formas principales de FTD: demencia frontotemporal variante del comportamiento o afasia primaria progresiva.

Al igual que con la enfermedad de Alzheimer, la pérdida de células nerviosas en FTD se ha atribuido, en parte, a la acumulación de tau. La condición también se ha relacionado con la acumulación de una proteína llamada TDP43.

La nueva investigación del Dr. Katz y sus colegas promueve nuestra comprensión de los mecanismos que subyacen a la muerte de las células nerviosas en la enfermedad de Alzheimer y FTD, después de descubrir un papel crucial para LSD1, que también se conoce como KDM1A.

Pérdida de LSD1 vinculada a la enfermedad de Alzheimer, FTD

Para su estudio, el equipo eliminó el gen LSD1 en ratones adultos. Su objetivo inicial era determinar si el gen participa o no en la generación de esperma, después de que un estudio previo que llevaron a cabo reveló que el LSD1 es importante en el desarrollo embrionario temprano.

Su investigación tomó otra dirección. El equipo descubrió que la eliminación de LSD1 en los roedores desencadenaba la muerte de las células nerviosas en el hipocampo y la corteza cerebral de sus cerebros, lo que provocaba parálisis y deficiencias en el aprendizaje y la memoria.

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Tras una investigación adicional, los investigadores encontraron que la actividad del gen en los cerebros de estos ratones se asoció con alteraciones en el metabolismo celular, señalización celular e inflamación similares a las observadas en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer y FTD.

Curiosamente, sin embargo, los ratones deficientes en LSD1 no mostraron signos de acumulación de tau o TDP43 en sus cerebros.

"En estos ratones", señala el Dr. Katz, "estamos omitiendo las proteínas agregadas, que generalmente se consideran desencadenantes de la demencia, y yendo directamente a los efectos posteriores".

¿Cómo puede el LSD1 causar la muerte de las células cerebrales?

Luego, los investigadores analizaron muestras de tejido cerebral de pacientes que tenían enfermedad de Alzheimer o FTD.

Se sorprendieron al descubrir que LSD1 se había acumulado en los enredos tau de pacientes con Alzheimer, así como en los agregados TDP43 de pacientes con FTD.

"En ambas enfermedades, la proteína LSD1 se localizó aberrantemente en el citoplasma, junto con estas patologías", dice el Dr. Katz.

"Dado que el LSD1 normalmente se localiza en el núcleo", dice el Dr. Allan Levey, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad de Emory en Atlanta, GA, "estos hallazgos proporcionaron pistas sobre cómo podría estar relacionado con lo masivo la neurodegeneración selectiva que observamos en los ratones deficientes en LSD1, en las mismas regiones corticales e hipocampales conocidas por ser vulnerables en estas dos enfermedades neurodegenerativas humanas distintas ".

Tomados en conjunto, los investigadores dicen que sus resultados "indican un posible vínculo entre la pérdida de LSD1 y estos casos de demencia en humanos".

El equipo también cree que se necesita LSD1 para suprimir otra actividad genética potencialmente dañina. Especulan que una acumulación de agregados proteicos en las células nerviosas hace que LSD1 se oculte en el citoplasma, lo que le impide hacer su trabajo.

"Normalmente", explican los autores, "LSD1 mantiene las neuronas terminales diferenciadas, y evita la activación de vías neurodegenerativas comunes, reprimiendo continuamente la transcripción de genes inapropiados".

"Como resultado, la inhibición de LSD1 por los agregados patológicos en las neuronas envejecidas de AD [enfermedad de Alzheimer] y cerebros FTD crea una situación en la que las neuronas están sujetas a una avalancha de procesos perjudiciales. Esto produce la muerte celular neuronal y la demencia".

En futuros estudios, el equipo planea desentrañar aún más el papel de LSD1 en la enfermedad de Alzheimer y FTD, y les gustaría probar si los compuestos que aumentan la función de LSD1 podrían ayudar a tratar estas demencias.