Alzheimer: Nuevo mecanismo de pérdida de células cerebrales descubierto

Un nuevo estudio puede cambiar los enfoques terapéuticos actuales para la enfermedad de Alzheimer, ya que los científicos descubren una nueva vía de muerte cerebral involucrada en la enfermedad.
Una nueva investigación descubre un mecanismo que causa que las neuronas, que se muestran aquí, mueran en la enfermedad de Alzheimer.

Investigadores dirigidos por Salvatore Oddo, un neurocientífico de la Universidad Estatal de Arizona-Banner Health en Phoenix, AZ, descubrieron una nueva forma en que la enfermedad de Alzheimer (EA) afecta el cerebro. Los hallazgos allanan el camino para un área de investigación completamente nueva, así como para nuevos objetivos farmacológicos y, con suerte, nuevas terapias.

El estudio - publicado en la revista Neurociencia de la naturaleza - muestra, por primera vez, el papel que juega el proceso de necroptosis en el desarrollo del Alzheimer.

El término "necroptosis" describe una de las varias formas en que una célula puede morir.

Este tipo de muerte celular es una llamada forma programada de necrosis y es causada por tres proteínas: RIPK1, RIPK3 y MLKL.

Hasta ahora, se sabía que este tipo de muerte celular, donde las neuronas estallan y mueren, ocurre en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Lou Gehrig.

Sin embargo, Oddo y su equipo querían saber si el proceso también se activó en la enfermedad de Alzheimer y, de ser así, cómo las tres proteínas desencadenan el proceso.

Necroptosis identificada por primera vez en AD

Para hacerlo, los investigadores analizaron las muestras de cerebro humano post mortem de varias cohortes diferentes del Programa de Donación de Cerebro y Cuerpo en el Banner Sun Health Research Institute y Mount Sinai VA Medical Center Brain Bank.

Algunas de las muestras de cerebro habían pertenecido a pacientes con enfermedad de Alzheimer, y algunas muestras de cerebros sanos se usaron como controles.

Usando las muestras de cerebro, Oddo y sus colegas midieron los niveles de las tres proteínas que están implicadas en la necroptosis. Tomaron las medidas de una región del cerebro llamada circunvolución temporal, un área que se sabe severamente afectada por la pérdida neuronal durante el Alzheimer.

Las mediciones indicaron que los niveles de las proteínas RIPK1 y MLKL fueron más altos en los cerebros con EA en comparación con los cerebros de control. Dado que estas proteínas son marcadores de necroptosis, estos hallazgos preliminares dieron a los investigadores la primera pista de que la forma programada de necrosis puede ocurrir en la EA.

Luego, los investigadores querían ver si podían encontrar evidencia para la segunda etapa de la necroptosis en cerebros con EA.

Esta segunda etapa consiste en una reacción en cadena entre las tres proteínas. Primero, RIPK1 se une a RIPK3 y lo activa. En segundo lugar, RIPK3 se une y activa MLKL, que luego atraviesa algunas transformaciones biológicas más, causando necroptosis.

Habiendo analizado los niveles de ARNm y proteína, los investigadores concluyeron que la necroptosis de hecho tuvo lugar en cerebros con EA.

Luego, Oddo y sus colegas pasaron a examinar los vínculos entre las tres proteínas y la patología conocida de AD. A saber, los científicos usaron un modelo estadístico llamado "regresión logística ordinal" para analizar los vínculos con la densidad de la placa que generalmente se genera dentro de los cerebros con EA.

También analizaron las posibles asociaciones con la denominada estadificación de Braak, un método común utilizado para determinar el estadio de la enfermedad en el Alzheimer y el Parkinson.

Los investigadores encontraron que la necroptosis se asoció con la acumulación de la proteína tau, un marcador común de AD.

Por lo tanto, la necroptosis parece correlacionarse con el grado de gravedad de la enfermedad.

Sin embargo, no se encontró ninguna correlación entre la activación de la necroptosis y la placa beta-amiloide, otra característica principal de la EA. La ausencia de tal correlación desconcertaba a los investigadores.

Indicaciones adicionales de necroptosis

Oddo y su equipo hicieron más descubrimientos que indicaban que la necroptosis realmente tiene lugar en el Alzheimer.

Uno de estos descubrimientos es una correlación negativa que encontraron entre el peso del cerebro y la expresión genética de la proteína RIPK1. Una pérdida de peso y tejido del cerebro son características adicionales que señalan un estadio avanzado de AD.

Otro hallazgo en el estudio se refiere al rendimiento cognitivo. Los investigadores encontraron una correlación entre las proteínas RIPK1 y MLKL y puntuaciones más bajas en una prueba común de rendimiento cognitivo que los pacientes habían tomado antes de morir.

Finalmente, los investigadores querían ver si el bloqueo del proceso de necroptosis prevendría la muerte neuronal y el deterioro cognitivo en un modelo murino de AD.

Alentadoramente, descubrieron que, de hecho, la inhibición de las vías proteínicas para prevenir la necroptosis también reducía la pérdida de neuronas y aumentaba el rendimiento cognitivo de los ratones.

"En este estudio, mostramos por primera vez que la necroptosis se activa en la enfermedad de Alzheimer, proporcionando un mecanismo plausible subyacente a la pérdida neuronal en este trastorno", dice Winnie Liang, uno de los coautores del estudio.

El autor principal también comenta sobre la importancia de los hallazgos, diciendo:

"Anticipamos que nuestros hallazgos impulsarán una nueva área de investigación de la enfermedad de Alzheimer enfocada en detallar más el papel de la necroptosis y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para bloquearla".

Salvatore Oddo, investigador principal

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