Causa de Alzheimer encontrada en el desencadenante de la disfunción de la proteína cerebral

En un nuevo avance para encontrar la causa de la enfermedad de Alzheimer, los científicos han identificado una molécula que parece desencadenar una reacción en cadena del mal funcionamiento de la proteína que eventualmente obstruye y mata las células del cerebro.
Los equipos, de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido y de la Universidad de Lund en Suecia, escriben sobre sus hallazgos en un documento que se publicará en línea primero esta semana en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
Tuomas Knowles, uno de los líderes del estudio, dirige un grupo con sede en Cambridge que estudia los aspectos físicos del autoensamblaje de moléculas de proteínas. En una declaración sobre el estudio, dice que las terapias actuales para el Alzheimer y la demencia son limitadas, no abordan la enfermedad, solo los síntomas:
"Tenemos que resolver lo que sucede a nivel molecular antes de poder progresar y tener un impacto real", agrega.
Y eso es lo que hicieron los investigadores de este estudio: cavaron profundamente en el comportamiento molecular y produjeron un mapa detallado de la ruta que produce las proteínas malformadas que están en la raíz de los trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer.
Creen que su avance es un paso importante hacia el diagnóstico precoz de trastornos neurológicos como el Alzheimer y el Parkinson.
Y al revelar pistas moleculares sobre las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, dicen que los hallazgos también abren nuevas vías para el desarrollo de fármacos que se dirigen a estas vías en las primeras etapas de la enfermedad.

Plegamiento incorrecto de proteínas y fibrillas amiloides

Cuando las proteínas producidas en las células cerebrales comienzan a doblarse y adquieren estructuras que les causan un mal funcionamiento, el resultado final son las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
Las proteínas son moléculas importantes para llevar a cabo trabajos esenciales dentro y alrededor de las células. Para hacer una proteína, la célula ensambla aminoácidos según patrones codificados en su ADN. La proteína ensamblada es una cadena larga y delgada que luego se pliega en una estructura compleja, compacta y precisa para que pueda llevar a cabo sus tareas correctamente.
Las cosas comienzan a ir mal cuando las proteínas se pliegan mal. Estos pueden enganchar las proteínas circundantes, incluso si son normales, produciendo grupos que pueden acumular millones de moléculas de proteínas, formando zarcillos poco manejables llamados "fibrillas amiloides".
Las fibrillas amiloides son las que producen los grandes depósitos proteicos o "placas" que se encuentran en los cerebros de las personas con Alzheimer. Se pensó que estos eran la causa principal de la enfermedad, hasta que otro autor principal de este último estudio, Christopher Dobson, profesor de Química en Cambridge, y su equipo descubrieron "oligómeros tóxicos" hace unos diez años.

Oligómeros tóxicos y zarcillos juveniles

Cuando las fibrillas amiloides anormales que conducen a las placas comienzan a crecer, los zarcillos crecen hacia afuera alrededor del punto inicial o focal. Esto se conoce como "nucleación".
Cuando se descubrieron por primera vez, se pensó que la clave de la causa del Alzheimer era este proceso de nucleación. Pero eso es solo una parte de la historia.

Lo que muestra este estudio es que una vez que una cantidad pequeña pero crítica de proteína que funciona mal se agrupa, desencadena una reacción en cadena fuera de control eso conduce a la formación rápida de nuevos grupos, activando nuevos puntos focales a través de "nucleación".
Y parece son estas nucleaciones secundarias las que crean zarcillos juveniles que al principio tienen solo algunos grupos que contienen un puñado de moléculas de proteínas u "oligómeros tóxicos". (Un oligómero, que comprende solo unas pocas unidades moleculares, es una versión mucho más corta de un polímero, una cadena repetitiva de unidades que casi puede durar para siempre).
Estos "oligómeros tóxicos" son solubles y lo suficientemente pequeños, a diferencia de las placas más grandes, insolubles y más densas (que tienen una estructura de polímero más anudada), para viajar alrededor del cerebro y causar estragos al interactuar perjudicialmente con otras moléculas. El resultado es la muerte gradual de neuronas que causan pérdida de memoria y otros síntomas conocidos de demencia.
Antes de este estudio, los científicos sabían que los oligómeros tóxicos eran más propensos a ser la causa de la enfermedad de Alzheimer, pero estaban desconcertados acerca de dónde venían.
Knowles dice:
"Ahora hemos establecido la vía que muestra cómo se forman las especies tóxicas que causan la muerte celular, los oligómeros.. Esta es la vía clave para detectar, identificar e intervenir: el catalizador molecular que subyace a la patología ".

Recreando la escena del crimen en la raíz del Alzheimer

Los investigadores reunieron herramientas comúnmente utilizadas en otras áreas de la química y la física, pero este estudio es la primera vez que se han utilizado con todo su potencial para analizar el mal plegamiento de proteínas.
"Cada vez más, el uso de herramientas experimentales cuantitativas y análisis teóricos rigurosos para comprender los procesos biológicos complejos están llevando a resultados emocionantes y que cambian el juego", dice Knowles.
Él explica que son herramientas de préstamo de química y física para analizar un problema biomolecular: mapear las redes de procesos y "recrear la escena del crimen" que está en la raíz molecular del Alzheimer.
"Con una enfermedad como el Alzheimer, debe intervenir de manera muy específica para evitar la formación de agentes tóxicos. Ahora que hemos descubierto cómo se crean los oligómeros, sabemos qué proceso debemos desactivar", agrega.
En otro estudio innovador publicado recientemente, los investigadores sugieren que el nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer puede provenir de descubrir cómo las placas conducen a los enredos.
Escrito por Catharine Paddock PhD