Blanco de tratamiento ALS encontrado con ayuda de levadura

Con la ayuda de la levadura de panadería, un pequeño organismo unicelular, los científicos en los EE. UU. Dicen haber encontrado una "grieta en la armadura" de la enfermedad incurable Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig. Sugieren que su descubrimiento ofrece un nuevo objetivo para las terapias, que trae nuevas esperanzas a los pacientes con un desorden devastadoramente cruel que les priva de la capacidad de moverse, hablar y, al final, respirar.
Los investigadores escriben sobre su descubrimiento en la edición en línea del 28 de octubre Genética de la naturaleza.
Co-autor senior Aaron Gitler es profesor asociado en el departamento de genética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en California. Él dice en un comunicado de prensa:
"A pesar de que la levadura y los humanos están separados por mil millones de años de evolución, pudimos utilizar el poder de la genética de la levadura para identificar un posible objetivo de droga inesperado para ALS."

Proteína Clumps

Muchos trastornos como ALS, Parkinson y Alzheimer que destruyen gradualmente el cerebro muestran un tipo particular de aglomeración o mal plegamiento de proteínas en el citoplasma de las neuronas o las neuronas (el citoplasma es el gel interno que contiene los diversos componentes de las células). Se cree que la aglutinación o mal plegamiento de la proteína causa o contribuye a la enfermedad.

"Estamos tratando de descubrir por qué estas proteínas se agregan en las neuronas del cerebro y la médula espinal, y qué sucede cuando lo hacen", explica Gitler.
Si bien la causa de la ELA no está clara, estudios recientes sugieren que una proteína de unión a ARN llamada TDP-43 puede desempeñar un papel. En muchas personas con ELA, la proteína forma aglomeraciones dentro de las neuronas de la médula espinal, y algunas personas con ELA también tienen mutaciones en esta proteína.

El valor de un modelo de levadura

El trabajo previo de Gitler y otro autor del estudio, Robert Farese Jr, investigador principal en los Institutos Gladstone en San Francisco, California, muestra es posible imitar ALS en levadura expresando TDP-43 en niveles más altos que lo normal: el resultado es que la proteína forma grupos mortales en el citoplasma de las células de levadura.
Gitler explica el valor del modelo de levadura:
"En los seres humanos, la progresión de la enfermedad puede tomar años antes de que aparezcan los síntomas. Pero en la levadura, vemos aglutinación de proteínas en el citoplasma dentro de los dos días y las células comienzan a morir rápidamente".
Habiendo desarrollado el modelo de levadura, Gitler y Farese decidieron ver si cambiar el comportamiento de algunas de las otras proteínas en la célula podría proteger a las células de levadura del daño por aglomeración.

Lo que encontraron

Después de retocar varias proteínas en las células de levadura, los investigadores finalmente descubrieron que bloquean la producción de una proteína llamada Dbr1, una enzima involucrada en el procesamiento de ARN, evitando la aglomeración que resulta de la sobreexpresión de TDP-43, permitiendo que las células conduzcan una existencia.
Farese dice que realizaron sistemáticamente su búsqueda: no hicieron suposiciones previas sobre cómo el TDP-43 daña las células, sino que "examinaron el genoma de la levadura para encontrar genes que pudieran prevenir la toxicidad".
Él dice que su laboratorio y el laboratorio de Gitler llegaron a la misma conclusión sobre Dbr1 de forma independiente.
Luego probaron y probaron que el bloqueo de Dbr1 funcionaba repitiendo los resultados en células nerviosas humanas cultivadas en laboratorio y en neuronas de rata que sobreexpresan TDP-43.

Limpiar el exceso de TDP-43

Los investigadores encontraron que el bloqueo de Dbr1 provoca una acumulación de "lariatos" en el citoplasma. Estos son "bucles" no deseados de ARN que quedan de la codificación de ADN en proteínas. Dbr1 corta los bucles para facilitar que las herramientas de limpieza celular se los lleven para su eliminación y reciclaje.
El bloqueo de Dbr1 hace que se acumulen lariatos sin cortar, lo que parece absorber el exceso de TDP-43 por lo que no forma grumos. Los investigadores probaron que este era el caso al crear lariatos con un sitio de unión para una proteína de seguimiento fluorescente.
La primera autora, Maria Armakola, también del departamento de genética de la Facultad de medicina de Stanford, dice que normalmente el TDP-43 permanece en el núcleo, pero en las células enfermas se acumula en el citoplasma y forma aglomeraciones.
"Desarrollamos una nueva forma de rastrear dónde se encuentran estos lariatos en las células vivas, y vimos que cuando falta Dbr1, los lariatos actúan como sumidero para secuestrar TDP-43," ella explica.

Objetivos de tratamiento

Los investigadores no están exactamente seguros de qué causa que las células mueran en ALS: ¿es porque el TDP-43 defectuoso atrae moléculas de ARN esenciales que deberían estar ocupadas ayudando a leer ADN para hacer proteínas del núcleo hacia el citoplasma, o porque ¿El defectuoso TDP-43 no funciona como debería, que es unirse al ARN en el núcleo? Tal vez es un poco de ambos, sugieren.
Sea lo que sea, debido a los prometedores resultados de los experimentos de levadura, células humanas y roedores, los investigadores recomiendan que más estudios ahora investiguen el potencial de bloqueando Dbr1, o creando lariats artificiales para atrapar el TDP-43 defectuoso, como un objetivo potencial para los medicamentos para tratar la ELA.
Armakola dice que ahora quieren ver lo que sucede cuando bloqueas Dbr1 en moscas, gusanos y roedores.
"También estamos interesados ??en identificar inhibidores de moléculas pequeñas de Dbr1", agrega.
Escrito por Catharine Paddock PhD