Dos genes relacionados con la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig)

Dos genes mutados conducen a la destrucción de células nerviosas en la ELA (esclerosis lateral amiotrófica), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de la neurona motora en el Reino Unido, informaron investigadores del Hospital de Investigación Infantil St. Jude en la revista Naturaleza. Agregaron que las mutaciones también están relacionadas con el desarrollo de otras enfermedades degenerativas relacionadas.
Ambos genes tienen la misma mutación, lo que conduce a una acumulación excesiva de proteínas dentro de las células y desempeña un papel vital en el funcionamiento normal del ARN. La acumulación anormal de proteínas se ha relacionado con el cáncer, específicamente con el sarcoma de Ewing, el segundo tipo más común de cáncer de huesos en adolescentes y niños pequeños.
El ARN es la molécula que le dice a las proteínas cómo ensamblar, según las instrucciones de ADN.
Los autores explican que su hallazgo viene después de varios otros que tienen apuntó a orígenes comunes en cáncer y enfermedades degenerativas.
Parece que las enfermedades neurodegenerativas "no relacionadas" pueden compartir defectos similares en el metabolismo del ARN, hallaron los investigadores. Vinculó los problemas en ciertas regiones de las proteínas mutadas, nadie sabe aún cuáles son sus funciones.
J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., uno de los autores del estudio, dijo:

"Espero que este estudio ayude a sentar las bases para los tratamientos desesperadamente necesarios para la ELA y tal vez una amplia gama de enfermedades causadas por el metabolismo anormal del ARN".

Aproximadamente 5,600 pacientes son diagnosticados recientemente con ALS en los Estados Unidos cada año. ALS es casi siempre fatal y el paciente generalmente muere dentro de los cinco años. El paciente experimenta desgaste muscular y parálisis que afecta los brazos, las piernas y el tronco; su capacidad para caminar, tragar y respirar se deteriora. Actualmente no hay cura para ALS.
Los científicos secuenciaron el exoma que contiene las instrucciones para fabricar proteínas. El exoma es una porción del genoma que contiene exones. Secuenciaron los exomas de dos familias cuyos miembros se ven afectados por trastornos hereditarios degenerativos raros que afectan a las células del cerebro, los músculos y los huesos.
Este estudio es la continuación de un proyecto desarrollado por el St. Jude Children's Hospital - Washington University Pediatric Cancer Genome Project, que ha jugado un papel vital en la búsqueda de las mutaciones.
Los científicos identificaron una mutación previamente desconocida en dos proteínas de unión a ARN conocidas como hnRNPA2B1 y hnRNPA1. Ambas proteínas se unen al ARN y ayudan a regular su función.
Cuando los autores buscaron las mismas mutaciones en 517 pacientes, todos con ALS, encontraron la proteína hnRNPA1 mutada en dos de ellos. Uno tenía la forma heredada de ALS. Ninguno de los otros pacientes con ALS tenía antecedentes familiares de la enfermedad.
El Dr. Taylor dijo que las nuevas mutaciones se encontraron en una región de la proteína a la que se refiere como un dominio priónico, debido a sus similitudes con las proteínas de la levadura llamadas priones. Los priones, tipos de proteínas, pueden alternar entre las formas ya que se requieren diferentes funciones.
Taylor dijo que "hasta hace poco no sabíamos que estos dominios existían en humanos y ahora nos damos cuenta de que cientos de proteínas humanas los tienen. Estamos empezando a comprender su función en las células humanas".
Los científicos demostraron que los dominios similares a priones son responsables de las formas cambiantes que ocurren cuando las proteínas se convierten en fibrillas (hilos delgados). Las mutaciones aceleran la formación de fibrillas y reclutan proteínas normales para formar fibrillas. Este tipo de propagación puede ser cómo ALS se propaga por todo el sistema nervioso, así como otras enfermedades relacionadas.
Taylor formuló la hipótesis de que la función normal de los dominios priónicos es ensamblar ARN en gránulos, tipos de estructuras temporales, que son parte de la maquinaria normal de la célula para producir proteínas.
En condiciones normales, los gránulos no duran mucho y las proteínas de unión a ARN involucradas en su formación se reciclan. Sin embargo, en células con la mutación hnRNPA2B1 o hnRNPA1, los gránulos de ARN no se desmontaron y se acumularon en el citoplasma. "Son malas noticias para la regulación del ARN, que son malas noticias para esas células", explicó Taylor.
Taylor dijo que su estudio puede tener varias implicaciones importantes. Al saber que las mutaciones tienen un impacto negativo en la regulación del ARN, esto puede conducir a tratamientos dirigidos para pacientes con ELA para corregir el problema.. El hecho de que la mutación se encuentre en el dominio priónico también puede ser significativo. "Aunque las mutaciones en hnRNPA2B1 o hnRNPA1 son muy poco comunes, cientos de otras proteínas de unión a ARN tienen dominios de tipo prión".
Un paciente con una enfermedad neurodegenerativa inexplicada puede tener mutaciones en hnRNPA2B1 o hnRNPA1, Taylor agregó.
Científicos saudíes identificaron una mutación en el gen SIGMAR1 asociado con el desarrollo de ALS. Informaron sus hallazgos en Anales de Neurología (Número de agosto de 2011).
Un bioquímico de la Universidad de Purdue determinó que la función de un gen mutado puede conducir a una variación genética de la ELA.
Escrito por Christian Nordqvist