Miles de genes influidos por la modificación del ARN

Un nuevo descubrimiento de investigadores de Weill Cornell Medical College publicado en la edición del 17 de mayo de la revista Celda una vez más reescribe los libros de texto científicos. Hace solo 10 años, los investigadores epigenéticos tuvieron que abandonar la creencia de que el ADN consta de cuatro bases cuando descubrieron que las bases modificadas químicamente son, de hecho, componentes abundantes del genoma humano.
El nuevo descubrimiento, relacionado con el ARN, es similar al ADN en el transporte de información genética y su método de expresión, pero los investigadores ahora han identificado una nueva modificación de base en el ARN que revolucionará nuestra comprensión de la expresión génica.
Durante mucho tiempo, se creyó que el ARN mensajero (ARNm) eran simples patrones para la producción de proteínas que a menudo se alteraban químicamente al agregar un grupo metilo a su base de adenina. Los investigadores descubrieron que, contrariamente a su creencia de que el ARNm contiene solo cuatro nucleobases; en realidad contiene una quinta base, a saber, la N6-metiladenosina (m6A) que impregna el transcriptoma. Descubrieron que hasta el 20% del ARNm humano es metilado rutinariamente, lo que significa que con más de 5.000 moléculas de ARNm diferentes que contienen m6A, es probable que esta modificación tenga un impacto generalizado en la expresión génica.
La investigadora principal, la Dra. Samie R. Jaffrey, profesora asociada de farmacología en el Weill Cornell Medical College declara:

"Este hallazgo reescribe conceptos fundamentales de la composición del ARNm porque, durante 50 años, nadie pensó que el ARNm contuviera modificaciones internas que controlaran la función. Sabemos que el ADN y las proteínas se modifican rutinariamente mediante interruptores químicos que tienen profundos efectos en su función tanto en salud y la enfermedad. Pero los biólogos creían que el ARNm era simplemente un intermediario entre el ADN y la proteína. Ahora sabemos que el ARNm es mucho más complejo y los defectos en la metilación del ARN pueden conducir a la enfermedad ".

Una parte de su estudio demostraron que el gen de riesgo de obesidad FTO, conocido como masa grasa y proteína asociada a la obesidad, codifica una enzima que es capaz de revertir esta modificación convirtiendo residuos de m6A en ARNm de nuevo en adenosina regular. Los investigadores descubrieron el vínculo que la obesidad está asociada a las enzimas FTO hiperactivas en humanos con mutaciones FTO. La FTO hiperactiva da como resultado bajos niveles de m6A, causando anomalías en la ingesta de alimentos y el metabolismo que finalmente causan obesidad. Además, el equipo también descubrió vínculos entre m6A y otras enfermedades.
La Dra. Kate Meyer, investigadora postdoctoral en el laboratorio del Dr. Jaffrey que dirigió el estudio dice:

"Encontramos que m6A está presente en muchos ARNm codificados por genes vinculados a enfermedades humanas, incluido el cáncer, así como varios trastornos cerebrales, como el autismo, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. La metilación en el ARN es una modificación reversible que parece ser un elemento central pisar una amplia variedad de vías biológicas y procesos fisiológicos ".

Según el Dr. Jaffrey, m6A fue, por primera vez, detectado en ARNm en 1975, pero, en aquel entonces, los científicos no estaban seguros de si este hallazgo se debía a la contaminación por otras moléculas de ARN. Más del 90% de los ARN son "caballos de batalla" celulares que con frecuencia se modifican y consisten en ARN de transferencia (ARNt) o ARN ribosómico (ARNr). El Dr. Jaffrey formuló la hipótesis de que el ARNm podría modificarse, basándose en el hecho de que el ADN, las proteínas y otras formas de ARN están modificadas. Junto con su equipo, desarrolló una técnica para ayudar a revelar la metilación en el ARNm obtenido de muestras de ratones y humanos.
Para aislar los mRNA que contienen m6A, el equipo usó dos anticuerpos diferentes que son capaces de identificar y unirse a los mRNAs m6A. Pudieron identificar la secuencia de cada ARNm individual que habían aislado al someterlos a la secuenciación de próxima generación, y el Dr. Christopher Mason y el Dr. Olivier Elemento desarrollaron posteriormente un algoritmo computacional que revela la identidad de cada uno de estos ARNm metilados.
Aunque el equipo no tiene conocimiento de la dinámica de los miles de m6As en humanos en términos de cómo controlan la función de los mRNA, han observado que la ubicación de los m6As está cerca de los "codones de detención" en las secuencias de mRNA, que son áreas que señalan el final de la traducción del ARNm, lo que indica que m6A puede desempeñar un papel en la función ribosómica.
El coautor del estudio, el Dr. Christopher Mason, profesor asistente del Departamento de Fisiología y Biofísica y Genómica Computacional en Biomedicina Computacional de Weill College dice:

"Pero realmente no lo sabemos todavía. Puede permitir que otras proteínas se unan al ARNm o someter estos ARNm a una nueva vía reguladora. Nuestros análisis bioinformáticos brindan varias pistas sobre el posible impacto de la metilación en la función del ARN".

Los investigadores ya establecieron que los sitios de m6A a menudo ocurren en regiones de ARNm, que están altamente conservadas en varias especies de vertebrados.
El Dr. Mason explica:

"Esto demuestra que los sitios de m6A no solo son importantes para los humanos, sino que se mantienen bajo selección a lo largo de cientos de millones de años de evolución, y por lo tanto son de importancia crítica para todos los animales. Esta es la primera demostración de una modificación epitranscriptómica. alteraciones en la función del ARN que no se deben a cambios en la secuencia subyacente ".

El Dr. Jaffrey agrega:

"Estos hallazgos son muy, muy emocionantes y asombrosos, realmente, cuando se considera que el ARNm ha existido durante tanto tiempo y que nadie se dio cuenta, en todo este tiempo, de que estaban siendo regulados de esta manera. Estaba justo debajo de nuestras narices. "

Los investigadores actualmente están explorando la dinámica del mecanismo de control m6As de los ARNm dentro de las células, así como también están concentrando sus esfuerzos en identificar las enzimas y vías que regulan la metilación del ARNm.Ya proporcionaron evidencia de que la FTO tiene la capacidad de revertir la metilación de adenosina, lo que indica que afecta a un gran porcentaje de ARNm celular.
El Dr. Meyer comenta:

"Se estima que las mutaciones de FTO ocurren en mil millones de personas en todo el mundo y son una de las principales causas de obesidad y diabetes tipo 2. Nuestros estudios vinculan los niveles de m6A en ARNm con estos problemas de salud importantes e identifican por primera vez los ARNm que son potencialmente objetivo de la FTO "

En la actualidad, los investigadores se están centrando en obtener una mejor comprensión de las causas de la obesidad y los trastornos metabólicos mediante el estudio del impacto de la regulación defectuosa de m6A en pacientes con mutaciones de FTO. También están desarrollando pruebas que permiten a los científicos detectar rápidamente los compuestos que bloquean la actividad hiperactiva de la FTO en los humanos, lo que podría conducir a nuevos tratamientos para las personas obesas y las personas con diabetes.
Escrito por Petra Rattue