Entrega escalonada de medicamentos contra el cáncer es mejor que todo en uno

El hecho de que el tratamiento de pacientes con cáncer con múltiples medicamentos a menudo resulta en mejores resultados que un tratamiento con un solo fármaco es conocido desde hace mucho tiempo entre la profesión médica. Sin embargo, un estudio del MIT publicado en la edición del 11 de mayo de Celda acaba de demostrar que el orden y el momento de administrar los medicamentos también pueden tener un impacto dramático.
El estudio reveló que las asombrosas dosis de erlotinib y doxorrubicina, dos medicamentos aprobados para el tratamiento del cáncer, dieron como resultado una mejora espectacular de la muerte de un tipo de células malignas malignas en particular. El líder de investigación Michael Yaffe, el profesor David H. Koch de Biología e Ingeniería Biológica en el MIT está colaborando actualmente con investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber para llevar a cabo futuros ensayos clínicos de una terapia farmacológica escalonada utilizando ambos medicamentos.
Los investigadores concentraron su estudio en un tipo triple negativo de células de cáncer de mama, es decir, las células no tienen estrógenos hiperactivos ni receptores de progesterona o HER2. Alrededor del 16% de los casos de cáncer de mama son tumores triple negativo, que son mucho más agresivos en comparación con otros tipos de cáncer y afectan predominantemente a mujeres más jóvenes.
Yaffe, que estudió las complejas vías de señalización celular que controlan la dinámica de las células durante casi una década, declara:

"Para las células de cáncer de mama triple negativo, no existe un buen tratamiento. El estándar de atención es la quimioterapia combinada, y aunque tiene una buena tasa de respuesta inicial, un número significativo de pacientes desarrollan cáncer recurrente".

La investigación de Yaffe implicó investigar el crecimiento celular, la división celular y la muerte celular, ya que estas vías a menudo se vuelven erráticas en las células cancerosas, causando crecimiento celular incluso sin la presencia de ningún estímulo e ignorando las señales cuando deberían someterse a un suicidio celular. Yaffe planteó la hipótesis de que los asombrosos cambios inducidos por las drogas en las vías de señalización podrían convertir una célula cancerosa en un estado menos maligno.
Él dice:

"Nuestro anterior trabajo de biología de sistemas nos había preparado para la idea de que uno podía conducir una célula desde un estado en el que solo una fracción de las células tumorales respondían a la quimioterapia hasta un estado en el que muchas más respondían mediante la reconexión terapéutica de sus células. redes de señalización de una manera muy dependiente del tiempo ".

Yaffe y su colega Michael Lee, un postdoc y autor principal del estudio, decidieron investigar si las células cancerosas podrían sensibilizarse a las drogas que dañan la DN, que son la base de la mayoría de las quimioterapias, al administrar primero otra droga, que bloquea una de las rutas erráticas que promueven el crecimiento celular incontrolable. Utilizaron diferentes calendarios de tiempo analizando varias combinaciones de 10 fármacos que dañan el ADN junto con alrededor de una docena de otros fármacos inhibidores de la vía cancerosa.
Lee explica:

"Pensamos que volveríamos a probar una serie de medicamentos que todos los demás ya habían probado, pero pondríamos arrugas, como retrasos de tiempo, que, por razones biológicas, pensamos que eran importantes. Creo que si no hubiera funcionado, habríamos conseguido mucho retroceso, pero estábamos bastante convencidos de que quedaba mucha información sobre la mesa por parte de todos los demás ".

Los mejores resultados de todas las combinaciones se lograron con un pretratamiento de erlotinib seguido de doxorrubicina, un agente de quimioterapia común. Erlotinib ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de páncreas y algunos tipos de cáncer de pulmón, y funciona bloqueando el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), una proteína que se encuentra en la superficie de las células. Si el receptor de EGF está constantemente activo, como en muchas células cancerosas, estimula una vía de señalización, que promueve el crecimiento y la división celular descontrolados.
Descubrieron que administrar erlotinib entre 4 y 48 horas antes de administrar doxorrubicina aumentaba drásticamente la muerte de células cancerígenas. Hasta el 50% de las células triple negativas se sacrificaron al escalonar las dosis de las dos drogas, en comparación con el 20% cuando ambas drogas se administraron simultáneamente. Descubrieron que el pretratamiento con erlotinib afectó a unos 2.000 genes, lo que condujo al cierre de las vías implicadas en el crecimiento incontrolado.
Lee explica:

"En lugar de parecerse a este tipo clásico de tumor triple negativo, que es muy agresivo y de crecimiento rápido y metastásico, pierde su calidad tumorogénica y se convierte en un tipo diferente de tumor que en realidad es bastante agresivo y muy fácil de matar".

También encontraron que la doxorrubicina se volvió menos efectiva que una droga independiente, si los medicamentos se administraron en orden inverso.
Se observó que el tratamiento funcionaba en células cancerosas cultivadas en un plato de laboratorio, así como en ratones con tumores. Cuando se trataron primero con erlotinib seguido de docorubicina, los resultados demostraron una disminución en los tumores, sin recrecimiento durante las 2 semanas de duración del experimento, a diferencia de la quimioterapia sola o ambos fármacos administrados simultáneamente, cuando los tumores disminuyeron inicialmente pero luego crecieron espalda.
Para revelar la dinámica del aumento de la muerte tumoral y para identificar un biomarcador para la respuesta al fármaco, el equipo utilizó una combinación de mediciones de alto rendimiento y modelos informáticos. Observaron que el tratamiento demostró ser más efectivo en un subconjunto de células de cáncer de mama triple negativo con los niveles más altos de actividad del receptor de EGF. Por lo tanto, los médicos deberían poder analizar los tumores de los pacientes para establecer qué pacientes podrían tener la mejor respuesta a este novedoso tratamiento.
Según Yaffe, el concepto de tratamientos farmacológicos asombrosos para lograr un impacto máximo podría aplicarse en una amplia gama de terapias.El equipo descubrió aumentos similares en la muerte tumoral al pretratar células de cáncer de mama HER2 positivas con un inhibidor de HER2, seguido de un fármaco que daña el ADN, y también observó buenos resultados con erlotinib y doxorrubicina en algunos tipos de cáncer de pulmón.
Lee dice:

"Las drogas van a ser diferentes para cada caso de cáncer, pero el concepto de que la inhibición escalonada por el tiempo será un fuerte determinante de la eficacia ha sido universalmente cierto. Es solo cuestión de encontrar las combinaciones correctas".

Yaffe dice que el descubrimiento también subraya la importancia de la biología de sistemas en el estudio del cáncer y concluye:

"Nuestros hallazgos ilustran cómo los enfoques de ingeniería de sistemas para la señalización celular pueden tener un gran impacto potencial en el tratamiento de la enfermedad".

Escrito por Petra Rattue