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Los científicos que investigan los orígenes moleculares de la enfermedad de Parkinson destacan dos proteínas
Los investigadores que luchan por comprender qué sucede dentro de las células del cerebro de las personas con la enfermedad de Parkinson están desconcertados por un misterio que se desarrolla a medida que la enfermedad progresa. ¿Por qué es que un grupo de neuronas se descompone mientras que un grupo similar cercano permanece ileso?
Una nueva investigación descubre dos proteínas que parecen proteger las células cerebrales más afectadas por la enfermedad de Parkinson.
Responder a esta pregunta podría conducir a nuevas formas de tratar una enfermedad devastadora, y actualmente incurable, de pérdida de cerebro que gradualmente erosiona la capacidad de caminar, hablar y vivir una vida independiente.
Una respuesta se ofrece en un estudio publicado en Neurociencia de la naturaleza. Allí, un equipo de la Universidad Rockefeller y la Universidad de Columbia, ambos en Nueva York, Nueva York, describe cómo encontrar dos proteínas que pueden desempeñar un papel clave en la progresión de la enfermedad de Parkinson.
Las dos proteínas, SATB1 y ZDHHC2, parecen proteger las células cerebrales más afectadas por la enfermedad de Parkinson. Cuando las proteínas se vuelven menos activas, la enfermedad se establece.
Los científicos creen que las causas de la enfermedad de Parkinson se centran en lo que se denominan neuronas dopaminérgicas. Estas células liberan la molécula mensajera dopamina, una sustancia química que es importante para el control del movimiento.
Las células liberadoras de dopamina más afectadas por la enfermedad de Parkinson se encuentran en una región del cerebro medio llamada la sustancia nigra pars compacta (SNpc). A medida que la enfermedad progresa, estas células se deterioran y mueren gradualmente.
Los investigadores, cuyo estudio se centra en los cambios moleculares en las células liberadoras de dopamina, sugieren que su descubrimiento podría conducir a nuevos objetivos para las drogas que ralentizan la progresión de la enfermedad de Parkinson.
Los investigadores buscaron 'translatoma' en lugar de genoma
El estudio también es importante por otra razón: el método de búsqueda molecular que el equipo utilizó para encontrar las dos proteínas.
Por lo general, cuando los científicos quieren buscar cambios moleculares que afectan las enfermedades, utilizan la secuenciación genética para crear un perfil de las variaciones en la expresión génica.
Pero el perfil de expresión génica no es una herramienta muy útil cuando intenta identificar los cambios moleculares que ocurren en un tipo particular de célula y centrarse en los realmente importantes.
Además, los genes no actúan de manera directa, también se regulan entre sí. Hay genes reguladores maestros que actúan como diales de control, activan y desactivan otros genes, o suben y bajan. Los perfiles de expresión génica no le informan fácilmente sobre los cambios moleculares que surgen de la expresión génica.
Para superar esta dificultad, el equipo adaptó un método en el que algunos de los miembros ya habían estado trabajando, uno que busca el "traductor" en lugar del genoma, para encontrar las proteínas implicadas en la comunicación de los cambios que surgen de los genes maestros reguladores.
El traductor es la colección completa de moléculas mensajeras que intervienen en la traducción de la información genética del ADN y su transporte a los sitios donde las proteínas se producen dentro de las células.
Con ratones modificados genéticamente, el equipo capturó los mensajes genéticos traducidos en proteínas en neuronas dopaminérgicas en la región del mesencéfalo de los ratones.
Luego compararon las interacciones de los genes reguladores con sus genes diana en el cerebro del ratón, y usaron este mapa para interpretar los cambios que encontraron entre ratones normales y aquellos con síntomas parecidos a Parkinson.
El autor principal Paul Greengard, un profesor de neurociencia que dirige un laboratorio Rockefeller que se especializa en la investigación de la actividad molecular en las células nerviosas, dice:
"Dentro de una célula nerviosa moribunda, los niveles de cientos de proteínas cambian. Algunos de estos cambios son consecuencia, otros son causas. Nos propusimos encontrar cuál causa la muerte celular entre las neuronas".
Discovery explica por qué un grupo de células de dopamina se ve más afectado
Su nuevo enfoque ayudó al equipo a encontrar dos de las llamadas moléculas reguladoras maestras. El profesor Greengard dice que el descubrimiento ofrece una "explicación inesperada de por qué una población de neuronas degenera en Parkinson, mientras que vecinos similares no sufren el mismo grado de degeneración".
Mientras que las neuronas productoras de dopamina del SNpc son las más afectadas por la enfermedad de Parkinson, existe otro grupo de neuronas productoras de dopamina en otra región llamada área tegmental ventral (VTA) que está menos afectada.
El equipo encontró que las dos proteínas SATB1 y ZDHHC2 son más abundantes en las neuronas dopaminérgicas en el SNpc que en el VTA.
Cuando los investigadores redujeron la abundancia de estas moléculas en el cerebro de ratones normales, observaron que fue seguida de una degeneración rápida como la que se observa en la enfermedad de Parkinson.
El equipo cree que los perfiles de expresión genética convencionales no habrían podido identificar las dos proteínas como factores protectores clave. A pesar de que continúan expresándose en las neuronas, su actividad regulatoria disminuye y ya no estimulan sus genes diana, dice el primer autor Lars Brichta, investigador asociado del laboratorio de Greengard, quien agrega:
"Más tarde encontramos cambios similares en la actividad en los cerebros de los pacientes con Parkinson, especialmente aquellos en las primeras etapas".
Los hallazgos también desafían el pensamiento actual sobre los orígenes moleculares de la enfermedad de Parkinson, donde se cree que las neuronas del VTA están protegidas de alguna manera por la descomposición observada en las neuronas del SNpc. Pero, Greengard afirma:
"En una contradicción inesperada con los modelos actuales, las proteínas que encontramos protegen al SNpc. Debido a que la dopamina y sus metabolitos pueden ser tóxicos, podemos especular que, en el curso de la evolución, surgieron SATB1 y ZDHHC2 para proteger este conjunto particular de neuronas sensibles muerte celular ".
Además de abrir una ruta a nuevos tratamientos para la enfermedad de Parkinson, el equipo cree que su enfoque translatómico también puede ser útil en el estudio de otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la atrofia muscular espinal y la enfermedad de Huntington.
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