El tratamiento del Síndrome de Rett puede consistir en atacar a los "genes largos"

Un nuevo estudio sugiere apuntar a los genes largos podría ser una nueva vía de tratamiento para el devastador síndrome de Rett de la infancia. Los autores encontraron que la falta de la proteína MeCP2 que es el sello distintivo de la enfermedad causa una sobreexpresión sutil, pero generalizada, de genes largos con funciones importantes para el cerebro.
El síndrome de Rett es causado por la ausencia de MeCP2, una proteína que regula la expresión de genes.

El síndrome de Rett es una enfermedad del desarrollo cerebral que comienza a mostrar síntomas en los primeros 12-18 meses. La enfermedad, que afecta casi exclusivamente a las niñas, implica la pérdida de habilidades intelectuales, sociales y motrices, acompañadas de comportamientos autistas, como el movimiento repetitivo de las manos.

Si bien se cree que el síndrome de Rett no daña severamente la función cognitiva, la enfermedad priva a los niños del habla, el uso de la mano y, a menudo, la capacidad de caminar. A medida que se produce el desarrollo, produce ansiedad, convulsiones, temblores, dificultades para respirar y problemas gastrointestinales graves.

Si bien la mayoría de los niños con Síndrome de Rett sobreviven hasta la edad adulta, requieren una atención total las 24 horas. Actualmente no hay cura o tratamiento efectivo para la enfermedad.

Los científicos han sabido por años que el síndrome de Rett es causado por la ausencia de MeCP2, una proteína que regula la expresión de genes. Pero la gran pregunta que los ha perseguido es ¿qué genes?

MeCP2 actúa como un "interruptor de atenuación" para genes largos

Michael Greenberg, profesor de Neurobiología Nathan Marsh Pusey en la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, y sus colegas pueden haber descubierto la respuesta. En su estudio - publicado en Naturaleza - sugieren que MeCP2 actúa como un "interruptor de atenuación" para genes largos, y la ausencia de este control fino interrumpe el patrón de expresión normal de los genes, lo que conduce a la enfermedad.

Cada célula de nuestro cuerpo tiene el mismo ADN que contiene la misma colección de genes que proporciona las instrucciones para formar un organismo completo. Sin embargo, las células cerebrales son diferentes a las células del corazón y las células del hígado. Esto se debe a las diferencias en los patrones de su expresión génica.

Los patrones de expresión génica influyen en el desarrollo y la función de las células, y varían al desconectarse o encenderse los genes, y también por la intensidad de su expresión.

El gen promedio contiene alrededor de 20,000 nucleótidos, las "letras" A, T, C, G del código genético, pero algunos pueden tener hasta un millón de nucleótidos.

Para su estudio, el Prof. Greenberg y sus colegas analizaron varios conjuntos de datos de expresión genética para buscar un tema común. Lo que encontraron les intrigó: los genes alterados en el síndrome de Rett tienden a ser los que tienen más de 100.000 nucleótidos de longitud.

Cuando analizaron los conjuntos de datos y también analizaron estudios de diferentes regiones de ratón, encontraron que cuando la proteína MeCP2 está ausente, aumenta la expresión génica larga.

Aunque el aumento en la expresión es leve, entre el 3% y el 10%, se aplica a miles de genes y, por lo tanto, puede tener un impacto significativo en la función del cerebro.

Las drogas que se dirigen a los genes largos ya existen

El equipo también llevó a cabo más pruebas y análisis para apoyar su descubrimiento de que el síndrome de Rett es causado por la sobreexpresión de genes largos debido a la ausencia de MeCP2.

Por ejemplo, en cerebros autopsiados de individuos con Rett encontraron que los genes largos estaban sobreexpresados. También encontraron que el grado de expresión génica larga aumentada se correlacionaba con la gravedad de la enfermedad en ratones.

Y cuando observaron la imagen biológica del espejo de Rett, el Síndrome de Duplicación MECP2, el equipo descubrió que los genes largos están sub-expresados.

El Prof. Greenberg describe cómo él y su equipo sienten acerca de sus hallazgos:

"MECP2 es uno de los problemas más complejos en el que he trabajado en mi carrera. Perseveramos porque creo firmemente que entender cómo funciona esta proteína nos ayudará a tratar este desorden devastador. Es gratificante imaginar que nosotros, un laboratorio de ciencias básicas, puede haber abierto la puerta a una nueva forma de pensar sobre el tratamiento de los trastornos Rett y MECP2 ".

Los resultados son emocionantes porque hay una clase de medicamentos llamados inhibidores de la topoisomerasa que reducen la expresión de genes largos. El profesor Greenberg y sus colegas han logrado resultados alentadores cuando probaron estos medicamentos en células que carecían de la proteína MeCP2. Ahora han comenzado a probar los medicamentos en ratones Rett.

La siguiente animación narrada describe cómo el equipo realizó su estudio:

Los principales financiadores del estudio fueron el Fondo de Investigación del Síndrome de Rett y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS).

En junio de 2014, Noticias médicas hoy informó que un ensayo dirigido por investigadores del Boston Children's Hospital de un medicamento del síndrome de Rett mostró resultados prometedores. Los niños que recibieron el medicamento durante 4 semanas mostraron mejoras en el estado de ánimo y la ansiedad, así como una respiración más fácil.

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