ADN de cuádruple hélice existe en el genoma humano

60 años después de que los investigadores de Cambridge Watson y Crick publicaran su descubrimiento del ADN de "doble hélice", la molécula de la vida, otro equipo de la misma universidad del Reino Unido ha publicado pruebas de que el ADN "cuádruple hélice" de cuatro cadenas también existe en el genoma humano. Esperan que su descubrimiento conduzca a una nueva generación de terapias contra el cáncer dirigidas que usan moléculas sintéticas para atrapar las complejas estructuras de ADN y así detener la multiplicación de las células cancerosas.
El investigador principal Shankar Balasubramanian, profesor del Departamento de Química de la Universidad de Cambridge y del Cambridge Research Institute, dice en un comunicado:
"Estamos viendo vínculos entre atrapar los cuádruplex con moléculas y la capacidad de detener la división de células, lo cual es muy emocionante".
"La estructura cuádruple de hélice de ADN puede ser la clave para nuevas formas de inhibir selectivamente la proliferación de células cancerosas. La confirmación de su existencia en células humanas es un verdadero hito", agrega.
Balasubramanian y sus colegas escriben sobre sus hallazgos en la edición en línea del 20 de enero Química de la naturaleza.

Del concepto al tubo de ensayo a las células vivas

Su descubrimiento marca el final de 10 años de investigación para demostrar que las estructuras cuádruples de ADN de cuatro hélices, conocidas como cuadruplex G, también se producen en las células humanas vivas.
Se llaman G-quadruplexes porque se forman en regiones de ADN rico en Guanina, una de las cuatro bases químicas o bloques de construcción que codifican información genética (las otras tres son adenina, citosina y timina).

El equipo comenzó con modelos hipotéticos de computadora de los cuádruplex, luego hizo versiones sintéticas en tubos de ensayo, y luego probó, usando biomarcadores fluorescentes, que las estructuras existen en la vida real en células cancerosas humanas.
Aunque existe evidencia de que G-quadruplexes ocurren en organismos unicelulares llamados ciliados, esta es la primera vez que se han visto en células humanas.

Enlaces a una mayor replicación del ADN, genes del cáncer

En su artículo, Balasubramanian y sus colegas también muestran que los cuádruplex están más concentrados en genes de células que se dividen rápidamente, como las células cancerosas.
Balasubramanian dice que esto sugiere dirigirse a los cuádruplex podría ser la base de nuevos tratamientos personalizados.
Para detectar los cuádruplex, la autora principal, Giulia Biffi, investigadora del laboratorio de Balasubramaninan, creó proteínas de anticuerpos que se unen a ellas.
El equipo pudo ver "puntos calientes" en el genoma donde había concentraciones de ADN de cuatro cadenas porque marcaban los anticuerpos con marcadores fluorescentes.
Mientras que el ADN de cuatro cadenas se distribuye de manera bastante uniforme a través del genoma de las células humanas y sus ciclos de división, parece que se vuelven más concentradas durante la "fase s" del ciclo celular. Este es el punto justo antes de que la célula se divida, cuando el ADN se replica.
Este descubrimiento es un paso importante en la investigación del cáncer porque una característica clave de los oncogenes, un grupo de genes que estimula el cáncer, es que han mutado de una manera que aumenta la replicación del ADN, lo que lleva a una proliferación celular descontrolada y crecimiento tumoral.
La mayor tasa de replicación en oncogenes aumenta la concentración de las estructuras complejas.

Dirigir y atrapar DNA Quadruplex

Los investigadores encontraron que si usaban un inhibidor para bloquear la replicación del ADN, los niveles de cuádruplex bajaban, mostrando que el ADN es dinámico, formando y formando estructuras continuamente.
Experimentaron con la orientación del ADN quadruplex:
"Hemos encontrado que al atrapar el ADN cuádruplex con moléculas sintéticas, podemos secuestrarlas y estabilizarlas, proporcionando información importante sobre cómo podemos detener la división celular.", dice Balasubramanian.
Antes de eso, también descubrieron que un gen hiperactivo con más ADN cuádruplex es más fácil de interferir. Quizás esto signifique que será más fácil atrapar el ADN cuádruplex en ciertos genes de cáncer.
Aunque todavía hay mucho que no saben, Balasubramanian y su equipo sospechan que las estructuras cuadruplex son como nudos o enredos en el ADN durante la replicación.
Una pregunta que el equipo está reflexionando es si las estructuras complejas han evolucionado por algún motivo.
"Es una cuestión filosófica si están allí por diseño o no, pero existen y la naturaleza tiene que lidiar con ellos. Tal vez al apuntarlos estamos contribuyendo a la interrupción que causan", pregunta Balasubramanian.
"Muchos tratamientos actuales contra el cáncer atacan el ADN, pero no está claro cuáles son las reglas. Ni siquiera sabemos dónde en el genoma reaccionan algunos de ellos, puede ser un enfoque de dispersión", explica Balasubramanian.
Pero él describe el hecho de que ahora es posible dirigirse a determinadas células cancerosas que tienen genes con estas características, y que podrían ser más vulnerables a esa interferencia que las células normales, como una "perspectiva emocionante".
El estudio fue financiado por Cancer Research UK, cuya directora senior de información científica, Julie Sharp dice:
"Esta investigación resalta aún más el potencial para explotar estas inusuales estructuras de ADN para vencer al cáncer: la siguiente parte de este proyecto de acción es descubrir cómo atacarlos en las células tumorales".
Utilizando un nuevo método en línea, los científicos de Cancer Research UK identificaron recientemente 46 nuevos genes potencialmente cancerígenos farmacológicos de una lista de 479.
Escrito por Catharine Paddock PhD