La inestabilidad proteica sugerida como causa de ALS

Un equipo de investigación conjunto formado por científicos del Instituto de Investigación Scripps y el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, ambos en California, sugirieron una causa de esclerosis lateral amiotrófica: aumento de la inestabilidad proteica. Los investigadores publican sus hallazgos en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
En la hipótesis de la "desestabilización del marco", el SOD se agrega más rápido que los sistemas de limpieza neuronal para manejar la situación, y esto de alguna manera desencadena ALS.

La esclerosis lateral amiotrófica también se conoce como ALS, o enfermedad de Lou Gehrig, después de que la primera personalidad conocida (un jugador de béisbol) se viera públicamente afectada por la enfermedad, allá por la década de 1940. Más recientemente, el alto perfil mediático del Ice Bucket Challenge de la Asociación ALS ha vuelto a poner a ALS en los titulares.

En agosto, Noticias médicas hoy también informó sobre un estudio de científicos del Instituto de Investigación Scripps que examinó el papel que desempeña una mutación en el gen C90RF72 en la ELA.

Cuando alguien tiene ELA, se destruyen las neuronas que controlan los músculos de su cuerpo. La pérdida gradual de estas neuronas, incluidas las que controlan la respiración, casi siempre conduce a la muerte en los años posteriores a la aparición de los síntomas, según datos recientes de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

Se sabe que alrededor de un cuarto de los casos de ELA que son hereditarios y el 7% de los casos de ELA "esporádicos" están relacionados con mutaciones en genes que codifican una proteína llamada superóxido dismutasa (SOD). Sin embargo, hay cerca de 200 variantes de mutaciones en los genes SOD1 que están relacionadas con variantes de ALS, y los expertos no pueden ponerse de acuerdo sobre cómo estas diferentes mutaciones conducen a la misma enfermedad.

Una característica definitoria de ALS ligada a SOD1 es que los grupos de proteína SOD aparecen en las neuronas motoras y las células de soporte afectadas. Incluso en casos no relacionados con mutaciones de SOD1, se pueden encontrar agregados de SOD y otras proteínas en las células afectadas.

Algunos de los científicos de Scripps habían analizado anteriormente lo que llamaron "desestabilización del marco" en ALS. Según esta teoría, los genes SOD1 mutantes que están vinculados con ALS codifican todas las versiones estructuralmente inestables de la proteína SOD.

Las proteínas SOD inestables no pueden plegarse correctamente y comienzan a agregarse entre sí. En la hipótesis de desestabilización del marco, esta agregación de SOD que se acumula rápidamente -que se forma demasiado rápido para que los sistemas de limpieza neuronal controlen la situación- de alguna manera desencadena ALS.

Mutaciones genéticas y estabilidad de la proteína SOD

En el nuevo estudio, el equipo analizó cómo las diferentes mutaciones del gen SOD1 afectan de forma diversa la estabilidad de la proteína SOD.

El equipo descubrió que la mutación más estudiada, SOD G93A, se agregaba más rápidamente que la SOD no mutada, pero más lentamente que otra mutante, SOD A4V, asociada a una forma de ELA rápidamente progresiva.

Luego de una inspección más cercana, los investigadores también observaron una diferencia en la forma de los agregados de SOD. Las mutaciones de SOD produjeron agregados largos en forma de varilla, mientras que los agregados de SOD no mutados fueron más compactos y se plegaron en la estructura.

Los exámenes de estabilidad disminuida en las proteínas de SOD mutantes observaron, en particular, un ion de cobre que ayuda a estabilizar la proteína. Los científicos descubrieron que, aunque los SOD mutantes podían absorber iones de cobre normalmente, si estaban expuestos a condiciones levemente estresantes, tenían una capacidad reducida para retener el cobre.

Tanto la capacidad deteriorada para retener el cobre como los agregados más largos se correspondían con las mutaciones asociadas con las formas más graves de ALS.

Además, los investigadores sospechan que el SOD mutante causa inflamación y altera el tráfico de proteínas y los sistemas de eliminación. El equipo cree que estas interrupciones estresan y matan a las neuronas afectadas.

"Debido a que los SOD mutantes se deforman más fácilmente", dice la profesora Elizabeth Getzoff, una de las autoras principales del estudio, "no mantienen y liberan adecuadamente a sus socios proteínicos. Al definir estas asociaciones defectuosas, podemos proporcionar nuevos objetivos para el desarrollo de medicamentos para tratar la ELA ".

A continuación, el equipo confirmará la correlación entre la estabilidad estructural y la severidad de ALS en otras mutaciones de SOD.

"Si nuestra hipótesis es correcta", dice David S. Shin, investigador científico que trabajó en el estudio, "las terapias futuras para tratar la ELA vinculada con la SOD no necesitan adaptarse a cada mutación individual; deben ser aplicables a todas ellas". "

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