Posible terapia de combinación para el cáncer de esófago

Los investigadores han identificado una vía no tradicional para estimular una proteína promotora del cáncer en el núcleo celular que podría ser una terapia de combinación potencial para el cáncer de esófago. El hallazgo sugiere un mecanismo de resistencia para nuevas drogas que atacan la vía Hedgehog.
En la edición del 20 de marzo de la revista Célula cancerosa, investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas revelan que la vía molecular de mTOR estimula la actividad de la proteína Gli1 en el desarrollo y la progresión del cáncer de esófago.
El autor principal del estudio, Mien-Chie Hung, Ph.D., vicepresidente de investigación básica, profesor y presidente del Departamento de Oncología Molecular y Celular del MD Anderson, explicó:

"La vía Hedgehog es la vía establecida o canónica para activar Gli1. Hemos demostrado un mecanismo claro para vincular toda la activación no canónica de Gli1 a través de una vía única, mTOR.
La diafonía entre estas dos vías es un desafío, pero nuestros experimentos mostraron una combinación del inhibidor de mTOR RAD-001 (Afinitor®) y el inhibidor de Hedgehog GDC-0449 (Erivedge®) redujeron fuertemente la carga tumoral en un modelo murino de adenocarcinoma esofágico. "

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) ha aprobado ambos medicamentos para su uso en otros tipos de cáncer.
Después de examinar 107 muestras de tejido de cáncer de esófago humano, los investigadores encontraron que 87 (81,3%) tenían un marcador de Gli1 activado por Hedgehog y 80 (74,8%) tenían un marcador de mTOR promoción de Gli1.
Según los investigadores, menos del 20% de las personas que padecen cáncer de esófago (una de las formas más agresivas de cáncer) sobreviven durante 5 años. Además, destacan que desde la década de 1980, la enfermedad se ha vuelto más frecuente en los Estados Unidos en un 5% a 10% cada año. Se cree que la obesidad y la inflamación contribuyen a esta mayor incidencia.
Con el fin de mostrar cómo mTOR y Hedgehog, ambos involucrados en el esófago y otros tipos de cánceres, convergen en Gli1, el equipo realizó experimentos con líneas celulares, muestras de tumores humanos y modelos de ratones.
Gli1 es un factor de transcripción, una proteína que ingresa al núcleo de la célula donde se une y estimula otros genes. Por lo general, una proteína llamada SuFu se une a Gli1 en una región específica que le impide ingresar al núcleo.
Según Hung, la vía Hedgehog estimula una proteína de señalización llamada Smoothened (SMO), que evita que SuFu se una a Gli1. SMO permite que Gli1 ingrese al núcleo y active una variedad de genes, incluidos los activadores de Hedgehog.

En enero, la FDA aprobó GDC-0449 para el tratamiento del carcinoma basocelular metastásico, inhibe la SMO. Las mutaciones en la vía Hedgehog potencian el carcinoma de células basales, sin embargo, en los ensayos clínicos realizados para tratar cánceres, como páncreas y ovarios, ha surgido resistencia a los inhibidores de SMO.
Hung explicó:

"Ahora creemos que la vía mTOR es una
fuente de esta resistencia ".

Los investigadores primero realizaron una serie de experimentos con Factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), una proteína inflamatoria asociada al desarrollo de cáncer de esófago, y descubrieron que TNFa activa Gli1 a través de la vía de mTOR de la siguiente manera:

• Estimulando la quinasa S6K1, que se une al grupo fosfato a Gli1. Este accesorio evita que Gli1 fosforilada se una a SuFu.


• Con SuFu inhibido, la versión fosforilada de Gli1 ingresa al núcleo y estimula los genes.

Con el fin de identificar la presencia de Gli1 fosforilado, los investigadores desarrollaron un anticuerpo que podría proporcionar un biomarcador de resistencia al cáncer a los inhibidores de Hedgehog.
Trataron a los ratones con cáncer de esófago con RAD-001, GDC-0449 o ambos y encontraron que el inhibidor de Hedgehog GDC-0449 redujo el volumen del tumor en un 40%, mientras que el inhibidor de mTOR RAD-001 solo no tuvo prácticamente ningún efecto. Sin embargo, cuando se combinaron RAD-001 y GDC-0449, se redujo el volumen del tumor en un 90%.
Según Hung, los ensayos en humanos de la combinación RAD-001 y GDC-0449 para el cáncer de esófago y otros tipos de cáncer podrían ser guiados por el anticuerpo para Gli fosforilada así como también por la presencia de Gli1 simple, lo que sugeriría que ambos fármacos son necesarios.
Estudios previos realizados por otros laboratorios sugieren que AKT y MAPK / ERK también estimulan la vía Hedgehog. Hung y sus colegas demuestran que AKT y ERK, que estimulan la ruta de mTOR, parecen activar Gli1 a través de la fosforilación de S6K1 y Gli1.
Escrito por Grace Rattue