El melanoma muestra una regresión mejorada con la combinación de PV-10 e inhibidor de punto de control

La PV-10 intralesional utilizada en combinación con inhibidores del punto de control inmune mejoró la regresión del melanoma en un modelo de ratón y aumentó los marcadores de la actividad de las células T en comparación con cualquier tratamiento solo.
La nueva investigación presentada en la Reunión Anual de la SITC sugiere que la regresión del melanoma mejora cuando PV-10 se usa junto con los inhibidores del punto de control inmune.

El resumen, presentado en la 29ª Reunión Anual de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), del 6 al 9 de noviembre, en National Harbor, MD, mostró además una terapia combinada de anticuerpos intralesionales (IL) PV-10 y anti-PD-L1. de "espectador" (lesiones no inyectadas) en comparación con cualquier tratamiento utilizado solo.

En un ensayo clínico de fase 2 anterior, la inyección de IL con PV-10 en las lesiones de 80 pacientes con melanoma en estadio 3 y 4, con enfermedad refractaria a una mediana de seis intervenciones previas, produjo una mejor tasa de respuesta global del 51% y una respuesta completa tasa de 26% en las lesiones objetivo.

Notablemente, las respuestas en el estudio dependieron de la carga de la enfermedad no tratada, con la respuesta completa lograda en el 50% de los pacientes que recibieron inyecciones de PV-10 a toda su enfermedad.

PV-10 - una solución al 10% de Rose Bengal utilizada originalmente como agente para teñir el tejido necrótico en la córnea - se ha desarrollado para atacar selectivamente y destruir las células cancerosas sin dañar el tejido sano circundante, minimizando el potencial de efectos secundarios.

El primer inhibidor del punto de control ipilimumab se aprobó en marzo de 2011 para el tratamiento del melanoma avanzado. Los inhibidores de puntos de control son una clase de medicamentos diseñados para liberar los "frenos moleculares" que las células cancerosas aplican al sistema inmunitario del cuerpo.

"El espíritu de nuestro estudio fue determinar si la combinación de PV-10 con un inhibidor de punto de control mejoraría la respuesta inmune sistemática de la inyección inicial de PV-10", explica Shari Pilon-Thomas, el primer autor del Moffitt Cancer Center en Tampa, FLORIDA.

Además de anti-CTLA-4, por primera vez, el equipo incluyó los inhibidores del punto de control inmune de segunda generación anti-PD-1 y anti-PD-L1.

Las células T inyectadas con PV-10, anti-PD-L1 producen más interferón gamma

Para el estudio principal, los ratones tenían líneas celulares de melanoma implantadas en un flanco y luego, 7-14 días más tarde, se sometieron a inyecciones de IL en estos tumores con PV-10. Tres días más tarde, recibieron inyecciones intraperitoneales de anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1, que se repitieron cada 3 días hasta el final de los experimentos.

Además, se usó solución salina tamponada con fosfato (PBS) como control para PV-10 y NrlgG (un anticuerpo no reactivo) como control para los inhibidores del punto de control. Cada uno de los cuatro brazos de estudio contenía de cinco a 10 ratones.

Después del tratamiento, los ratones tenían el área del tumor original medida en diferentes puntos de tiempo y niveles de interferón gamma (que indicaba reactividad de células T) medidos en los días 7-14 después de la inyección de IL PV-10. Además, para los ratones tratados con anti-PD-L1, se investigó un modelo bilateral en el que los ratones tenían líneas celulares de melanoma inyectadas en ambos flancos, pero solo el flanco derecho se sometió a inyecciones de IL PV-10.

Para los modelos tumorales "únicos", los resultados muestran que los ratones inyectados con PV-10 y anti-PD-L1 tuvieron un retraso significativo en el crecimiento tumoral en comparación con los ratones inyectados con PBS + NrlgG, PBS + anti-PD-L1 o PV-10 + NrlgG (p

Además, las células T aisladas de los bazos de los ratones inyectados tanto con PV-10 como con anti-PD-L1 produjeron significativamente más interferón gamma en comparación con los otros tres grupos (p

Para los ratones inyectados con PV-10 y anticuerpos anti-PD-1, hubo una disminución significativa en el crecimiento tumoral, en comparación con los ratones que recibieron anti-PD-1 solo (p

Terapia de combinación con inyección de IL-PV-10 e inhibidores del punto de control inmune

En el modelo "bilateral", los ratones que recibieron tratamiento combinado con PV-10 y anti-PD-L1 también mostraron retrasos significativos en el crecimiento tumoral en "lesiones espectadoras" no tratadas, en comparación con los ratones inyectados con PBS + NrlgG, PBS + anti-PD -L1, o PV10 + NrlgG (p

"Este estudio de viabilidad respalda la terapia de combinación con inyección de PV-10 e inhibidores del punto de control inmunológico para mejorar la respuesta inmune sistemática", dice Pilon-Thomas.

Se cree que el mecanismo es que la inyección de PV-10 en las lesiones de melanoma da como resultado que las células tumorales liberen antígenos que inducen la inmunidad de las células T, con los inhibidores del punto de control luego "soltando los frenos" en las células T resultantes. Luego, el equipo planea investigar los tipos de células inmunitarias liberadas en el sitio del tumor.

"Estos hallazgos apoyan el inicio de las pruebas clínicas de PV-10 en agentes combinados anti-CLTA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1", dice Eric Wachter, director de tecnología de Provectus, agregando que la compañía espera comenzar estudios de fase 1 de la combinación a principios de 2015.

"Si bien tenemos mucho trabajo por delante, la promesa se ve muy bien", dice.

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