Neurodegeneración: Nuevo mecanismo de muerte celular revelado

Una nueva investigación revela cómo una disfunción en el llamado sistema de autodigestión del cerebro conduce a la muerte celular en trastornos neurodegenerativos. El mecanismo recientemente descubierto puede conducir a nuevas terapias para enfermedades como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
Cuando el mecanismo de "limpieza" del cerebro falla, las neuronas comienzan a degenerar. Una nueva investigación muestra cómo.

Un cerebro sano tiene un mecanismo autolimpiador llamado "autofagia", que en la etimología griega significa literalmente "comiéndose a uno mismo".

En la autofagia, las partes de las células cerebrales que ya no son útiles se descomponen en partes aún más pequeñas, se reciclan y luego se utilizan para crear nuevas células. Sin embargo, en condiciones neurodegenerativas como la demencia, el Parkinson, la enfermedad de Huntington y muchos otros trastornos incurables, el proceso de autofagia es defectuoso.

Si bien esto es algo que los investigadores ya sabían, lo que no sabían hasta ahora eran los mecanismos precisos mediante los cuales esto sucede, y más específicamente, cómo esto lleva a la muerte celular, particularmente en las últimas etapas de la enfermedad.

Una nueva investigación revela precisamente estos mecanismos. El estudio pionero fue llevado a cabo por científicos del King's College London en el Reino Unido, y los hallazgos fueron publicados en la revista Biología actual.

Si bien el estudio utilizó un modelo de un trastorno neurodegenerativo único y raro conocido como atrofia dentatorubral-palidoluisiana (DRPLA), los hallazgos probablemente sean aplicables a todas las afecciones neurológicas que se caracterizan por una autofagia defectuosa.

La Dra. Olga Baron, del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia (IoPPN) del King's College London, es el primer autor del estudio, y el Dr. Manolis Fanto, también del IoPPN, es el autor principal y correspondiente.

Mecanismo de bloqueo de la autofagia revelado

El Dr. Fanto y su equipo diseñaron dos modelos de enfermedad DRPLA utilizando dos tipos diferentes de ratones y replicaron los hallazgos en células humanas.

Los experimentos revelaron que se produce un "bloqueo progresivo" y luego un "bloqueo crónico" en la autofagia, en ciertas áreas del cerebro específicas de la enfermedad. En este "puesto persistente", las células del cerebro se "confunden" y tratan de mantener una homeostasis normal a través de vías o rutas moleculares alternativas.

Pero al hacerlo, el equipo revela, las células se degradan a sí mismas. En la autofagia normal, los desechos celulares se expulsan, manteniendo el cerebro "limpio", pero debido al bloqueo de autofagia, las células comienzan a "expulsar" partes de sí mismas, lo que conduce a la degradación.

Específicamente, los autores del estudio revelaron los mecanismos por los cuales las células comienzan a degradar partes de su núcleo y capa citoplásmica.

"[En este estudio,]" escriben, "informamos la primera evidencia in vivo de un mecanismo basado en nucleofagia en la neurodegeneración, reflejado en la asociación de Lamin B1 nuclear con GFP-LC3 en el núcleo y en el citoplasma".

Las terapias actuales pueden estar equivocadas

"Presumimos", señalan, "que este proceso de excreción es un mecanismo de eliminación [n alternativo] para la célula. Sin embargo, con la posible consecuencia de causar atrofia celular y tisular".

Dado que muchas terapias para los trastornos neurodegenerativos intentan impulsar el aclaramiento de las células, los nuevos hallazgos sugieren que tal enfoque podría empeorar las cosas en lugar de mejorarlas.

En ausencia de autofagia normal, este proceso de depuración celular alternativo "agota la célula del material, dañando su núcleo y citoplasma y dejando atrás los cuerpos celulares con un núcleo frágil y una fina capa citoplásmica".

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"El factor común que subyace a este mecanismo de atrofia y muerte celular es un bloqueo persistente en la autofagia", concluyen los autores. "Dado que la inhibición crónica de la autofagia se ha informado en un número cada vez mayor de patologías neurodegenerativas humanas comunes y poco frecuentes, el mecanismo que aquí se informa puede, por lo tanto, ser de gran relevancia en la enfermedad humana".

Los hallazgos pueden ser relevantes en otras enfermedades neurodegenerativas donde la autofagia defectuosa es clave.

"La autofagia es importante para todas las afecciones neurológicas degenerativas y lo que está surgiendo de nuestro estudio es cómo el bloqueo de la autofagia mata las células nerviosas de una manera nueva, no descrita anteriormente".

Dr. Manolis Fanto

El Dr. Baron también comenta sobre los hallazgos y dice: "Estudios como el nuestro, al observar las condiciones genéticas raras, pueden ser muy poderosos para encontrar nuevos mecanismos".

"Actualmente estamos investigando si podemos replicar los mismos hallazgos para otros trastornos donde se ha demostrado que la autofagia no funciona bien, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de la neurona motora", agrega.

Si los hallazgos se replican, podrían conducir a terapias mejores y más precisas para mejorar los síntomas de la neurodegeneración.