Los errores metabólicos afectan el ADN

Las células dependen de las purinas, que son tipos de moléculas que componen la mitad de los bloques de construcción de ADN y ARN, y son un componente clave de los productos químicos que almacenan la energía de una célula para realizar muchas funciones vitales. El suministro de purinas está estrictamente controlado por las células, con cualquier interrupción que pueda causar graves consecuencias potenciales.
En un nuevo estudio publicado en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias MIT, los ingenieros biológicos han medido con precisión los efectos de los errores en los sistemas celulares que controlan la producción y descomposición de la purina y descubrieron que los defectos en las enzimas, que controlan estos procesos, pueden cambiar drásticamente las secuencias de ADN de una célula. Esto puede proporcionar una posible explicación de por qué las personas con ciertas variantes genéticas de enzimas metabólicas de la purina corren un mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer.
El ADN generalmente se compone de una secuencia de cuatro bloques de construcción, o nucleótidos, que incluyen adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T), que contienen el código genético. La guanina y la adenina son purinas, que tienen un pariente estructural cercano que puede reemplazar a cualquiera de ellas en el ADN o el ARN. Las mutaciones se producen cuando estos nucleótidos, llamados xantina e hipoxantina, se insertan accidentalmente en el ADN, donde pueden interferir con la función de ARN mensajero (ARNm) que lleva las instrucciones del ADN al resto de la célula, así como a las moléculas de ARN que traducir el ARNm en proteínas
El autor principal, Peter Dedon, profesor de ingeniería biológica en el MIT explica:

"Una célula necesita controlar las concentraciones con mucho cuidado para que tenga la cantidad justa de bloques de construcción cuando está sintetizando ADN. Si la célula tiene un desequilibrio en las concentraciones de esos nucleótidos, se va a cometer un error".

Las purinas no son solo un componente clave del ATP, que es el valor energético de la célula, también forman la columna vertebral del ADN y ARN, otras moléculas que regulan el flujo de energía de una célula y pequeños cofactores químicos necesarios para la actividad de miles de células enzimas.

Metabolismo anormal

En el metabolismo de la purina, están implicadas docenas de enzimas. Los científicos han sabido por algún tiempo que el mal funcionamiento de esas enzimas causa efectos adversos. Por ejemplo, perder una enzima de rescate de purina que recupera nucleótidos de purina del ADN y ARN degradado, conduce a altos niveles de ácido úrico en la sangre que causa gota y cálculos renales, y en casos extremos, síndrome de Lesch-Nyhan, un trastorno neurológico, mientras que la pérdida de otra enzima de rescate produce una inmunodeficiencia combinada grave.
El metabolismo anormal de la purina también puede provocar efectos secundarios en personas que se someten a terapia con medicamentos clasificados como tiopurinas, que se usan comúnmente para tratar la leucemia, el linfoma, la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y el rechazo de trasplantes de órganos. En algunos individuos, estos medicamentos pueden producir compuestos tóxicos, sin embargo, las pruebas genéticas pueden revelar qué pacientes deben evitar la terapia con tiopurina.
Dedon y su equipo decidieron interrumpir aproximadamente media docena de enzimas del metabolismo de la purina en E. coli y levadura en su nuevo estudio. Una vez que las enzimas fueron alteradas, utilizaron una técnica de espectrometría de masas altamente sensible que desarrollaron antes para estudiar el daño del ADN y el ARN causado por la inflamación, para medir la cantidad de xantina e hipoxantina que se integraba en el ADN y ARN de las células.
Los autores determinaron que las enzimas que funcionaban mal podían producir aumentos asombrosos de hasta 1,000 veces la cantidad de hipoxantina que se incorporó al ADN y ARN en lugar de la adenina, mientras que observaron que la cantidad de xantina que reemplazó a la guanina cambió muy poco.
A la luz de las notables variaciones genéticas, descubrieron en las enzimas metabólicas purinas humanas, el equipo de investigación quiere evaluar el impacto de esas variantes humanas en la inserción de xantina e hipoxantina en el ADN en el futuro, además de estudiar el metabolismo de los otros dos nucleótidos encontrado en el ADN, las pirimidinas citosina y timina.
Escrito por Petra Rattue