ADN basura no basura después de todo

Un asombroso lote de más de 30 artículos publicados en Naturaleza, Cienciay otras revistas este mes, rechaza firmemente la idea de que, aparte del 1% del genoma humano que codifica proteínas, la mayoría de nuestro ADN es "basura" que se ha acumulado con el tiempo como un pecio evolutivo y explosivo.
Los documentos, que representan 10 años de trabajo del proyecto ENCODE ("Enciclopedia de elementos de ADN"), completados por cientos de científicos de docenas de laboratorios de todo el mundo, revelan que el 80% del genoma humano tiene algún propósito y es bioquímicamente activo. por ejemplo, en la regulación de la expresión de genes situados cerca.
La secuenciación del genoma humano ayudó a descubrir qué mutaciones en los genes que codifican proteínas pueden causar enfermedades. Ahora, un mapa de las regiones no codificantes ayudará a descubrir cómo las mutaciones en los elementos reguladores conducen a enfermedades como el lupus y la diabetes.
John A. Stamatoyannopoulos, profesor asociado de ciencias del genoma y medicina en la Universidad de Washington, dirigió uno de los equipos que llevaron a cabo el mapeo y el análisis. Él le dijo a la prensa:
"Los genes ocupan solo una pequeña fracción del genoma, y ??la mayoría de los esfuerzos para mapear las causas genéticas de la enfermedad se vieron frustrados por señales que apuntaban lejos de los genes".
"Ahora sabemos que estos esfuerzos no fueron en vano, y que las señales apuntaban al 'sistema operativo' del genoma, cuyas instrucciones están ocultas en millones de lugares alrededor del genoma", agregó.
Ben Raphael es profesor asociado de ciencias de la computación en la Universidad de Brown en los Estados Unidos, y sus intereses de investigación incluyen la genómica del cáncer y la aplicación de métodos matemáticos a las preguntas biológicas. Dijo que los hallazgos de ENCODE deberían ayudarnos a comprender mejor la biología humana y cómo las variaciones genómicas pueden causar enfermedades.
"La parte más emocionante es que ahora recibimos una anotación del genoma completo de los elementos funcionales", dijo Raphael, que no participó en la investigación.

"Cada vez que quieres entender qué está haciendo una parte particular del genoma, puedes usar los datos de este proyecto", agregó.

Portal de información

En total, los científicos de ENCODE mapearon más de 4 millones de regiones reguladoras en el genoma humano.
A partir de los datos de secuenciación genética de 140 tipos de células, identificaron miles de regiones de ADN que ayudan a afinar la actividad de los genes e influyen sobre qué genes se activan y desactivan en diferentes tipos de células.
Descubrieron que, lejos de ser basura, estas unidades de ADN que no codifican están ocupadas haciendo cosas como ofrecer sitios de aterrizaje para proteínas que controlan la actividad de los genes, o sirviendo como lugares para cambios químicos que controlan la expresión génica.
Los datos y los resultados de ENCODE son tan complejos que algunas de las revistas se han unido para crear un portal de información publicada para que los lectores puedan analizarlo de manera sistemática.
Puede ingresar al portal en el Naturaleza Sitio web de ENCODE.

Mapeo del ADN no codificante

Los científicos de ENCODE estudiaron las modificaciones químicas de los tramos individuales de ADN que controlan qué regiones genéticas estarán activas. Las modificaciones, conocidas colectivamente como el epigenoma, son diferentes para diferentes células, y efectúan su control directamente sobre el ADN o alterando las proteínas de las histonas que el ADN envuelve.
Para mapear las modificaciones, los equipos recolectaron muchos tipos diferentes de datos de diferentes tipos de células. Algunos laboratorios midieron cuán accesibles eran las extensiones de ADN cortándolas en pedazos con enzimas. Otros midieron modificaciones en el ADN o las histonas.
Un equipo de científicos computacionales fue dirigido por Manolis Kellis, profesor asociado en el Departamento de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en los Estados Unidos.
El miembro del equipo Anshul Kundaje, científico investigador del Grupo de Biología Computacional del MIT, ayudó a liderar el trabajo para analizar e integrar la enorme cantidad de datos que surgieron de los diversos laboratorios. Desarrollaron un sistema casi automatizado para hacerlo:
"Dado que obtuvimos más de 1.000 conjuntos de datos, tuvimos que encontrar formas de calibrar automáticamente los experimentos", dijo Kundaje.
Los investigadores encontraron que el 80% del genoma experimenta algún tipo de evento bioquímico que es significativo, como la unión a proteínas que controlan la frecuencia con la que se usa un gen vecino.
También encontraron que la misma región regulatoria puede desempeñar varios roles, dependiendo de qué célula está regulando.

Enfermedades comunes y rasgos clínicos

Para encontrar enlaces con enfermedades comunes y rasgos clínicos, los equipos analizaron las variantes genéticas que se habían vinculado a ellos previamente en estudios de asociación de genoma completo (GWAS).
GWAS compara información genética entre grupos de personas con y sin una enfermedad o rasgo particular. Los últimos diez años más o menos han visto una gran cantidad de tales estudios que cubren más de 400 enfermedades y rasgos y que involucran a cientos de miles de personas en todo el mundo.
Pero el 95% de las veces, los estudios apuntaban a variantes genéticas que se encuentran fuera de las regiones codificadoras de proteínas del genoma.
Cuando los científicos de ENCODE examinaron los hallazgos a través de la lente de sus nuevos mapas de regiones regulatorias no codificadoras, encontraron que el esfuerzo previo de GWAS estaba lejos de ser desperdiciado, porque descubrieron:

• El 76% de las variantes de regiones no codificantes vinculadas a enfermedades están o están estrechamente relacionadas con el ADN regulador. lo que sugiere que muchas enfermedades son causadas por alteraciones en cuándo, dónde y cómo se activan los genes codificadores de proteínas en lugar de las mutaciones de los genes mismos.


• El 88% de las regiones reguladoras que tienen variantes de ADN relacionadas con enfermedades están activas en las primeras etapas del crecimiento fetal humano. Si bien muchos de ellos están vinculados a enfermedades que ocurren en la edad adulta, los descubrimientos de ENCODE sugieren Lo que sucede en el circuito del genoma antes del nacimiento puede afectar las posibilidades de contraer una enfermedad mucho más tarde en la vida.


• Las mutaciones del ADN vinculadas a enfermedades específicas parecen ocurrir en secciones específicas de códigos cortos de ADN que son leídos por proteínas que regulan los procesos de esas enfermedades o los órganos o células a las que afectan las enfermedades. Por ejemplo, las mutaciones que ocurren con la diabetes tienden a ubicarse en los códigos de ADN utilizados por las proteínas que regulan el metabolismo del azúcar y la secreción de insulina. Y las mutaciones relacionadas con enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el asma y el lupus tienden a aparecer en los códigos de ADN leídos específicamente por las proteínas que regulan la función inmune.


• Muchas enfermedades que uno podría considerar como no relacionadas parecen compartir circuitos reguladores comunes en el genoma. Estos incluyen enfermedades del sistema inmune, ciertos cánceres y una variedad de trastornos neuropsiquiátricos.


• Miles de variantes relacionadas con la enfermedad encontradas en los estudios de GWAS que previamente habían sido ignoradas también se volvieron significativas cuando se examinaron a través del lente del ADN regulador. Estos se localizan de forma altamente selectiva dentro del ADN regulador de tipos celulares específicos de la enfermedad.


• Un hallazgo sorprendente fue que los mapas de ADN regulatorios pueden ayudar a identificar los tipos de células que desempeñan un papel en enfermedades específicas, sin necesidad de saber cómo funciona la enfermedad. Por ejemplo, hay variantes genéticas relacionadas con la enfermedad de Crohn, un tipo común de enfermedad inflamatoria intestinal, que los científicos encontraron concentrada en las regiones reguladoras de dos tipos de células inmunes: los mismos tipos que anteriormente los investigadores necesitaban para vincularse con la enfermedad de Crohn.

Conservación de nucleótidos

Los investigadores de ENCODE también analizaron los componentes básicos del ADN, los nucleótidos A, T, C y G, y cómo se conservaron en las regiones reguladoras recientemente mapeadas. Conservado significa que no han cambiado durante largos períodos de evolución. Los científicos pueden ver esto analizando la variabilidad en esas regiones de ADN dentro y entre las especies.
Kellis y sus colegas publicaron recientemente un documento que mostró que el 5% de ADN no codificante se conserva en mamíferos.

En uno de los documentos de ENCODE publicados en línea en Ciencia el 5 de septiembre, Kellis y Lucas Ward, un investigador postdoctoral en el MIT, revelan que otro 4% de ADN no codificante se conserva en humanos, lo que sugiere que esas regiones controlan rasgos que han evolucionado recientemente y de los cuales algunos son únicos para los humanos.
Muchos de los genes en las regiones reguladoras recientemente identificadas codifican reguladores que activan otros genes, como explicó Ward:
"Los genes implicados en la vía de crecimiento del nervio y la visión del color, los cuales se han hipotetizado como innovaciones recientes en el linaje de los primates, están enriquecidos en elementos humanos restringidos en regiones no conservadas".
Los científicos también encontraron que los nucleótidos con mayor probabilidad de estar relacionados con la enfermedad cuando se mutó, también fueron los más conservados.
En sus documentos muestran cómo las mutaciones asociadas con enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide se encuentran en regiones que solo están activas dentro de las células inmunitarias. Y las regiones con variantes relacionadas con enfermedades metabólicas solo están activas en las células hepáticas.

Próximo paso

Los nuevos estudios mapean efectivamente un conjunto de notas de referencia sobre funciones comunes del genoma humano.
En su siguiente fase de trabajo, los equipos de ENCODE quieren descubrir cómo las variaciones conducen a la enfermedad, mediante la personalización de los mapas, como explica Kellis:
"... para preguntar básicamente cómo varían naturalmente entre las personas, mediante el perfil de diferentes tipos de células de diferentes personas, y cómo su variación se relaciona con las enfermedades humanas y los rasgos humanos complejos".
Escrito por Catharine Paddock PhD