El gen de Huntington interrumpe las células cerebrales a través de cambios en otros genes

Los ingenieros biológicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en los EE. UU. Descubrieron que el gen que causa la enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerativo fatal, daña la función de las células cerebrales al alterar los patrones de cambio de encendido y apagado de otros genes. Esperan que el descubrimiento conduzca a formas de restaurar la expresión génica normal que puede usarse en tratamientos para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad en sus etapas iniciales.
Ernest Fraenkel, profesor asociado de ingeniería biológica en el MIT, y sus colegas, escriben sobre sus hallazgos en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
En una declaración emitida el 16 de enero, Fraenkel explica que su grupo está muy interesado en las primeras fases de Huntington, "porque es allí donde existe la mayor esperanza de que se puede ralentizar o detener la progresión de la enfermedad y permitir que las personas vivan vidas saludables". mucho mas largo."
"Para cuando haya una neurodegeneración mucho más severa, es poco probable que pueda revertir el daño", agrega.

Gene para la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo fatal que afecta a unos 30,000 estadounidenses. Es una enfermedad genética que generalmente ataca a la mitad de la vida y causa la muerte progresiva de áreas específicas del cerebro.
La mayor parte del daño se produce en los ganglios basales, una parte del cerebro que es responsable de muchas funciones, incluido el control voluntario de los músculos y la formación de hábitos.
El gen de la enfermedad de Huntington, que se descubrió hace unos 20 años, codifica una proteína mutante llamada "huntingtina" que se acumula en las células.
El gen mutante contiene muchas repeticiones adicionales de secuencias de ADN, pero hasta este estudio, cómo esa longitud extra produce los síntomas de Huntington fue un completo misterio.

Modificación química del ADN

El ADN lleva el plan o las instrucciones para fabricar proteínas que hacen el trabajo de crear y controlar las células. Un proceso llamado transcripción utiliza un grupo especial de proteínas para "leer" las instrucciones en el ADN.
Pero una proteína de transcripción no puede leer una instrucción de ADN si la sección correspondiente de ADN está bloqueada. Así es como los genes pueden "activarse y desactivarse", formando un intrincado patrón de expresión génica que asegura que la instrucción correcta se transcriba en el momento adecuado para que un organismo sano crezca y viva.
Una forma de bloquear el acceso a los genes es unir los grupos metilo a las secciones relevantes del ADN. Y hay genes que hacen esto como formas de controlar cuándo se activan y desactivan otros genes.
Recientemente, los científicos se dieron cuenta de que los patrones de metilación del ADN no se arreglan durante el desarrollo embrionario, pero pueden cambiar durante la vida de un adulto. De hecho, están llegando a la conclusión de que es un proceso activo involucrado en una amplia gama de comportamiento celular normal.

Un estudio encuentra patrones inesperados de metilación del ADN

Para su estudio, Fraenkel y sus colegas midieron los cambios en los patrones de metilación del ADN en las células de los cerebros de embriones de ratón con enfermedad de Huntington en etapa temprana.
Las células eran del cuerpo estriado, que es la parte más grande de los ganglios basales. El cuerpo estriado es donde se produce la planificación del movimiento y se ve gravemente afectada por la enfermedad de Huntington.
Los investigadores se sorprendieron al descubrir que las células con formas normales de proteína huntingtina tenían un patrón de metilación dramáticamente diferente a las células con formas mutantes. Algunos tramos de ADN habían perdido la metilación, mientras que otros lo habían logrado.
También señalaron que la mayoría de los sitios afectados se encontraban en regiones del genoma que controlan el encendido y apagado de genes vecinos responsables del crecimiento y la supervivencia de las células cerebrales.
Parece que la forma mutante de la huntingtina se dirige específicamente a los genes implicados en la función cerebral, dice Fraenkel, que especula que podría haber interrupciones en los genes que explican los síntomas de pérdida de cerebro característicos de la enfermedad de Huntington, incluidos los cambios tempranos en la cognición.
Después de notar las diferencias en los patrones de metilación, el equipo también identificó muchas de las proteínas que se unirían a los sitios involucrados, incluido Sox2, y otros genes conocidos para controlar los genes implicados en el crecimiento y el comportamiento de las células cerebrales.

El próximo paso podría apuntar a nuevos objetivos de tratamiento

El equipo ahora está tratando de descubrir cómo los cambios a la metilación realmente producen los síntomas de la enfermedad. Los hallazgos de tal investigación podrían apuntar a nuevos objetivos de tratamiento.
"Uno podría imaginar que si podemos descifrar, en detalles más mecanicistas, qué está causando estos cambios en la metilación, podríamos bloquear este proceso y restaurar los niveles normales de transcripción desde el principio en los pacientes", dice Fraenkel.
También están usando ratones para probar si los patrones de metilación cambian a medida que la enfermedad progresa.
Los fondos de los Institutos Nacionales de Salud pagaron por el estudio.
En noviembre de 2012, investigadores de la Universidad de Montreal revelaron cómo identificaron y "desconectaron" una cadena química que causa enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia.
Escrito por Catharine Paddock PhD