Proteína embrionaria crítica modelada en 3D por primera vez

PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) es una proteína que es importante en el desarrollo embrionario y también juega un papel clave en la progresión de muchos cánceres. Ahora, un equipo de investigación internacional ha creado por primera vez un modelo 3D de la arquitectura molecular de la proteína, que esperan que aumente en gran medida la comprensión de los defectos de nacimiento y el cáncer relacionado con PRC2, y ayude al desarrollo de nuevos y mejores tratamientos.
Sus hallazgos se publicarán en una nueva revista llamada eLife, se espera que sea lanzado este invierno.
El equipo está dirigido por la biofísica Eva Nogales, experta en microscopía electrónica del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley del Departamento de Energía de los EE. UU. (Berkeley Lab) en Berkeley, California, y uno de los dos autores correspondientes en el periódico.
"Nuestro modelo también debe ser una herramienta invaluable para el diseño de nuevos experimentos destinados a hacer preguntas detalladas sobre los mecanismos que permiten que PRC2 funcione y cómo esos mecanismos pueden ser explotados", dice Nogales en un comunicado de prensa reciente.

El papel bien conocido de PRC2 lo convierte en un "objetivo superior" para los tratamientos

El papel clave que desempeña PRC2 en el desarrollo de embriones ya es bien conocido. La proteína es importante no solo en el desarrollo humano sino también en muchos otros organismos.

Por ejemplo, los estudios con ratones han demostrado que la eliminación de cualquiera de sus componentes conduce a la muerte del embrión o a defectos graves.
Los científicos también han demostrado que PRC2 ayuda a controlar la diferenciación de las células madre embrionarias en otros tipos de células: la proteína silencia mensajes genéticos clave en el núcleo de la célula para efectuar esto, como explica Nogales:
"La PRC2 controla la diferenciación de células madre regulando la expresión de genes específicos a través de la unión y metilación de histonas, las proteínas en la cromatina que ayudan a agrupar el ADN en nucleosomas".
Tales razones explican por qué la proteína es lo que Nogales describe como uno de los "principales objetivos" para los desarrolladores de fármacos.

El modelo revela la arquitectura y los subcomponentes de PRC2

Pero, aunque se sabe mucho sobre la bioquímica y el comportamiento molecular de la proteína, los científicos no tienen mucha información sobre su arquitectura, y cómo interactúan sus diversas partes estructurales para orquestar la unión de histonas y la metilación: procesos clave para usar el ADN.

Nogales y sus colegas produjeron su modelo 3D al unir cuidadosamente un rompecabezas de datos de muchas fuentes diferentes, como la bioquímica proteica, el microscopio electrónico 3D, la espectrometría de masas, la reticulación química y el acoplamiento de estructuras cristalinas.
La escala del modelo 3D se mide en nanómetros (milmillonésimas de un metro). El modelo muestra PRC2 con todos sus subcomponentes y áreas funcionales haciendo un complejo con AEBP2, una proteína co-factor que sirve para estabilizar PRC2.
El modelo muestra que el complejo PRC2-AEBP2 comprende cuatro lóbulos grandes, unidos por dos brazos estrechos, e identifica claramente dónde interactúan PRC2 y AEBP2.
Los investigadores dicen que su modelo muestra claramente con un detalle sin precedentes cómo AEBP2 ayuda a estabilizar PRC2, y cómo ayuda a orquestar la actividad de diferentes subcomponentes de PRC2.
No solo pone los datos bioquímicos previos en perspectiva, el modelo también debería servir como una herramienta para probar ideas sobre cómo la PRC2 interactúa con la cromatina..

El modelo debería inspirar más investigaciones

El modelo 3D debería inspirar más estudios sobre cómo funciona PRC2, dicen los investigadores.
Por ejemplo, utilizando el modelo, Nogales y sus colegas ya han identificado los subcomponentes involucrados en la unión de histonas y la metilación: procesos clave para leer el anteproyecto de ADN y silenciar genes durante el crecimiento celular.
"PRC2 se recluta en sitios específicos a lo largo del ADN que necesitan ser silenciados, ayudados por reguladores como AEBP2", explica Nogales.
El conocimiento sobre los lugares precisos donde ocurre esto durante el silenciamiento génico "puede utilizarse para guiar la eliminación específica o la unión cruzada de mutantes para futuros esfuerzos de diseño de fármacos", agrega.
Los fondos del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, el Instituto Médico Howard Hughes y del Séptimo Programa Marco de la Unión Europea PROSPECTS ayudaron a pagar la investigación.
Escrito por Catharine Paddock PhD