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El descubrimiento de la debilidad de las células cancerosas del cerebro puede mejorar el tratamiento

Los biólogos han descubierto una debilidad en un grupo de células cancerosas cerebrales que podría conducir a un nuevo tratamiento para el glioblastoma, la forma más letal de la enfermedad.
Los investigadores encontraron un subconjunto de células tumorales cerebrales que expresan en exceso una enzima que podría ser un nuevo objetivo para las drogas.

Escribiendo en el diario Naturaleza, el equipo, incluidos miembros del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y el Instituto Whitehead para Investigación Biomédica, en Cambridge, MA, describen cómo encontraron un subconjunto de células tumorales de glioblastoma que expresan en exceso una enzima que descompone un aminoácido.

Sin la enzima, llamada GLDC, las células del tumor cerebral mueren debido a la acumulación de subproductos tóxicos del metabolismo.

El autor principal, el Dr. Dohoon Kim, dice que el bloqueo de GLDC en las células de glioblastoma puede ofrecer una nueva forma de tratar el cáncer.

El Dr. Kim es investigador postdoc en el laboratorio del autor principal David M. Sabatini, miembro del Instituto Whitehead y profesor de Biología en el MIT.

El equipo se encontró con GLDC cuando investigaban enfermedades conocidas como "errores innatos del metabolismo". Estas enfermedades, muchas de las cuales afectan el cerebro, surgen cuando las células carecen de ciertas enzimas que son importantes para un funcionamiento saludable.

GLDC es hiperactivo en un subconjunto de células de glioblastoma que expresan demasiado SHMT2

Un ejemplo de una enfermedad causada por un error innato del metabolismo es la fenilcetonuria. Esta rara condición genética es donde el cuerpo no puede descomponer el aminoácido fenilalanina, que se acumula en la sangre y el cerebro. Los pacientes con el trastorno deben seguir una dieta especial baja en proteínas y evitar el consumo de fenilalanina para prevenir la discapacidad intelectual y las convulsiones.

Las células también necesitan GLDC para descomponer el aminoácido glicina. La pérdida de GLDC conduce a un trastorno llamado hiperglicinemia no cetósica, que causa la acumulación de glicina en el cerebro y puede provocar un retraso mental grave.

GLDC es a menudo hiperactivo en un subconjunto de células de glioblastoma. El equipo descubrió que esto solo ocurre en las células de glioblastoma que también sobreexpresan un gen llamado SHMT2, que convierte el aminoácido serina en glicina.

El equipo descubrió que las células de cáncer cerebral son tan dependientes de GLDC que cuando lo pierden, mueren.

Cuando investigaron más a fondo, los investigadores encontraron que SHMT2 es el más expresado en células de glioblastoma en áreas que tienen muy poco oxígeno y nutrientes, áreas conocidas como "regiones isquémicas".

Las regiones isquémicas a menudo ocurren en el centro de los tumores, donde el suministro de sangre es pobre. Los investigadores descubrieron que SHMT2 ayuda a las células a sobrevivir en este entorno con poco oxígeno debido a su efecto sobre PKM2, una enzima que ayuda a descomponer la glucosa y también está involucrada en la creación de nuevas células cancerosas. El Dr. Kim explica:

"Las células que tienen una alta actividad de SHMT2 tienen una baja actividad de PKM2 y, en consecuencia, bajas tasas de consumo de oxígeno, lo que las hace más adecuadas para sobrevivir en el microambiente tumoral isquémico".

La alta actividad de SHMT2 en este ambiente pobre en oxígeno conduce a una gran cantidad de glicina, que las células deben descomponerse utilizando GLDC.

Sin GLDC, las células cancerosas descomponen la glicina de una manera que eventualmente los mata

Los investigadores encontraron que sin GLDC, las células intentan descomponer la glicina a través de una ruta diferente, lo que genera productos tóxicos que se acumulan y los matan.

Los investigadores sugieren que un compuesto que bloquea GLDC en estas células podría conducir a un posible nuevo tratamiento para el glioblastoma. Ahora están buscando un compuesto así.

La American Brain Tumor Association, los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Koch financiaron la investigación.

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