Estudio quimérico con ratones 'podría haber evitado las muertes humanas en un ensayo con medicamentos de 1993'

En 1993, cinco personas murieron como resultado de un ensayo clínico en la droga fialuridina. La droga había pasado previamente la detección preclínica en ensayos con animales. Ahora, un nuevo estudio encuentra que estas muertes podrían haberse evitado si un ensayo de ratones quiméricos hubiera sido parte de la evaluación de rutina.

Antes del ensayo clínico, la fialuridina había aprobado estudios de toxicología en ratones, ratas, perros y primates. Este tipo de prueba en animales se usa para ver si el medicamento es probable que funcione y para ver si tiene algún efecto tóxico a corto o largo plazo, como daño al hígado.

Cuando las drogas pasan las pruebas en animales, pasan a los ensayos clínicos de fase I, donde a un pequeño grupo de voluntarios humanos sanos se le administra el medicamento para identificar los posibles efectos secundarios.

La fialuridina había pasado a un ensayo clínico de fase II, que es cuando el medicamento se administra a un mayor número de pacientes para evaluar la efectividad del medicamento.

Durante las primeras 8 semanas del ensayo clínico de fase II, que involucró a 15 participantes humanos, los resultados fueron prometedores. Se registraron muy pocos efectos adversos y el nuevo fármaco demostró ser eficaz en la lucha contra el virus de la hepatitis B.

Pero en la semana 13, el juicio había sido cancelado. En siete de los pacientes se habían producido complicaciones graves (insuficiencia hepática, acidosis láctica y fallo pancreático). Cinco de estos pacientes murieron y los otros dos requirieron trasplantes de hígado de emergencia.

La fialuridina no había mostrado ninguna indicación de que pudiera causar daño hepático humano (hepatoxicidad) en las pruebas preclínicas en ratones, ratas, perros y primates. Pero ahora parece que la forma en que funciona un transportador de nucleósidos en las mitocondrias de los humanos es diferente a otros animales. Esta es la razón por la que las pruebas en animales no plantearon ninguna preocupación sobre la hepatoxicidad.

Un equipo de investigadores japoneses y estadounidenses investigó si una prueba alternativa podría haber detectado las propiedades hepatotóxicas de la fialuridina antes de las fases clínicas de la prueba. Publican sus resultados en PLOS Medicina.

¿Se pueden usar ratones con células humanas para detectar con éxito problemas hepáticos en humanos?

Los investigadores querían ver si los "ratones quiméricos" (ratones con algunas células humanas) podrían usarse para detectar la hepatoxicidad. Para hacer esto, idearon una prueba toxicológica utilizando ratones que tenían el 90% de sus células hepáticas reemplazadas con células hepáticas humanas.

Cuando estos ratones quiméricos recibieron la fialuridina, comenzaron a mostrar los mismos síntomas que los participantes humanos del ensayo de 1993. Los ratones se volvieron amarillentos y letárgicos, y tenían niveles elevados de transaminasas y lactato: sus hígados estaban fallando.

Para asegurarse de que era la fialuridina la que estaba causando la falla hepática, los investigadores le administraron un medicamento llamado sofosbuvir a un segundo grupo de ratones humanizados.

Sofosbuvir es un medicamento similar a la fialuridina, pero se ha probado en humanos y no causa hepatotoxicidad.

Los ratones que recibieron sofosbuvir no mostraron síntomas de insuficiencia hepática.

Aunque los ratones humanizados tienen un sistema inmune deteriorado y no pueden mostrar toxicidad a través del sistema inmune, en este caso mostraron que este medicamento causa daño al hígado, el órgano utilizado para "desintoxicar" el cuerpo. Por lo tanto, los científicos pueden extrapolar de esto que la droga también dañará el hígado de los humanos.

La tecnología para producir ratones quiméricos no existía en 1993, cuando tuvo lugar la prueba de fase II de fialuridina. Tampoco existe un requisito actual para usarlos en evaluaciones preclínicas.

El Dr. Gary Peltz, uno de los autores del nuevo estudio, dijo Noticias médicas hoy: "Los resultados presentados en este documento representan mi intento de demostrar que la seguridad de los medicamentos podría mejorarse mediante el uso de ratones quiméricos con hígados humanizados en la evaluación preclínica de fármacos".

"La razón principal de que los ratones quiméricos no se usen, como deberían ser, como parte de la evaluación preclínica de fármacos", continuó el Dr. Peltz, "se debe a que las agencias reguladoras no los requieren en la evaluación preclínica de fármacos candidatos".

El Dr. Peltz argumentó que "la [Administración de Alimentos y Medicamentos] necesita convertirse en un 'adoptador rápido' más" pruebas más proactivas e incluir nuevas tecnologías en la evaluación de medicamentos que podrían mejorar la seguridad de los medicamentos. Él concluyó:

"Este documento representa un punto de inflexión para el campo de ratón quimérico. Proporciona la primera demostración clara de que los estudios realizados en ratones quiméricos podrían mejorar la seguridad de los fármacos, lo que en este caso habría evitado una tragedia causada por una toxicidad específica de un ser humano".

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