Cuándo administrar el tratamiento del mieloma múltiple depende del ciclo de la célula cancerosa

Un nuevo estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medical College revela que el momento preciso del ciclo de las células dirigidas a terapias contra el cáncer desactiva los genes clave de supervivencia y conduce a la muerte celular.
El estudio, publicado en línea en la revista Sangre, muestra que los investigadores han ideado una estrategia única de usar dos medicamentos contra el cáncer en una serie, similar a una combinación de golpes de boxeo. Mientras que el primer fármaco, el agente experimental PD 033299, proporciona el primer golpe para debilitar las defensas del mieloma múltiple, el segundo fármaco, bortezomib, administra el golpe definitivo. Bortezomib es un inhibidor del proteasoma que ya está aprobado para el tratamiento del mieloma y el linfoma.
La Dra. Selina Chen-Kiang, profesora de Patología y Medicina de Laboratorio y de Microbiología e Inmunología en Weill Cornell Medical College, dice que esta estrategia innovadora podría no solo ser una gran noticia para los pacientes con mieloma múltiple, un cáncer incurable de plasma sanguíneo células, también puede funcionar para aquellos con otros tipos de tumores.
Chen-Kiang dice:

"Debido a que el funcionamiento robusto del ciclo celular es crucial para el crecimiento y la supervivencia del cáncer, esta estrategia basada en mecanismos podría utilizarse teóricamente contra muchos tipos de cáncer. Según la genética del tumor de un paciente, podríamos emparejar PD 0332991 con el socio citotóxico correcto. medicamento para inhibir la división de células cancerosas y sensibilizar a las células para ese golpe de knockout. Estamos muy entusiasmados con la promesa de este enfoque ".

Con base en los hallazgos de este estudio modelo de ratón y en un ensayo clínico Fase I anterior que evaluó la PD 0332991 en pacientes con linfoma de células del manto, los investigadores de Weill Cornell iniciaron dos nuevos ensayos clínicos en humanos, uno en mieloma múltiple y uno en linfoma de células del manto .
La Dra. Chen-Kiang y su equipo han estado investigando genes y proteínas que controlan el ciclo celular y el suicidio celular (apoptosis) en el cáncer durante algún tiempo. En personas sanas, por ejemplo, la división celular está controlada por el ciclo celular, una secuencia ordenada de expresión génica programada en la que una red de proteínas estrechamente controlada conduce a las células a través de diversos puntos de control, mientras que las células en pacientes con cáncer proliferan incontrolablemente y pueden dividirse continuamente.
La progresión del ciclo celular ocurre en cuatro fases que son impulsadas por moléculas de quinasas dependientes de ciclina (CDK). Por ejemplo, CDK4 y CDK6 ayudan a las células a moverse a través del primer "gap" G1 a la siguiente fase, en la que la célula se divide en dos. Dado que CDK4 y CDK6 están sobreexpresados ??en numerosos cánceres y, por lo tanto, aseguran un crecimiento continuo, los científicos llevan mucho tiempo intentando desarrollar fármacos para atacar estas dos moléculas y bloquear su actividad. Sin embargo, Chen-Kiang dice que hasta ahora no ha habido ningún éxito clínico debido a la falta de eficacia y la toxicidad del fármaco.

Ella afirma que la pequeña molécula PD 0332991 sintetizada por Pfizer es diferente debido a su excepcional selectividad para CDK4 y CDK6, pero que inicialmente la droga no logró crear suficiente atención debido a su reversibilidad, lo que significa que debe usarse continuamente para bloquear estos dos moléculas. Si se retira PD 0332991, estas enzimas se reactivarían y promoverían el crecimiento.
Sin embargo, la Dra. Chen-Kiang intentó desarrollar un medicamento que podría usarse para su terapia selectiva basada en el ciclo celular, que se basa en su teoría de que si los ciclos de las células cancerosas se interrumpieran adecuadamente, se debilitarían hasta el punto de que las células mueren, mientras que los fármacos anticancerígenos tradicionales se usan de forma secuencial.
Ella explica:

"Dado que el programa de expresión génica está acoplado al ciclo celular, hipotetizamos que la inhibición de CDK4 / CDK6 mantiene la expresión génica programada para G1 temprano, mientras que previene la expresión de genes programados para otras fases del ciclo celular. Y porque las necesidades metabólicas en las células tumorales difieren de las células normales, este arresto prolongado en G1 crearía un desequilibrio en la expresión génica que sensibiliza preferentemente las células tumorales a los fármacos citotóxicos, lo que permite tratamientos de baja dosis ".

Ella continúa diciendo: "Dado que PD 0332991 también es reversible, hipotetizamos que la liberación de G1 mediante la eliminación del inhibidor sincronizaría los ciclos celulares, pero puede no sincronizar los programas de expresión génica. Esta tensión entre la sincronización del ciclo celular y la sincronización genética diferencial debilita las células tumorales durante su progresión, al igual que la mayor carga metabólica y la demanda de energía para replicar el ADN ".
La hipótesis de Chen-Kiang fue confirmada por el estudio. Descubrieron que el uso de PD 0332991 sensibilizaba a las células para ser destruidas a través de bortezomib induciendo un arresto prolongado de G1 y posteriormente liberándolo nuevamente. Esto se confirmó en estudios de laboratorio en ratones y en células tumorales de mieloma que se quedaron con células de médula ósea sanas.
El primer autor, el Dr. Xiangao Huang, profesor asistente de investigación de patología y medicina de laboratorio en Weill Cornell Medical College, comenta: "Descubrimos que el bortezomib, incluso cuando se usaba en dosis bajas, era significativamente más eficaz cuando las células cancerosas se sensibilizaban con nuestra estrategia".
Cuando los investigadores investigaron este mecanismo, encontraron que la detención prolongada en G1 aumentaba significativamente el suicidio celular inducido por bortezomib porque la célula pierde la proteína crucial IRF4 durante esta fase, que es necesaria para la supervivencia de las células de mieloma, y ??gana varios proapoptóticos proteínas.
El Dr. Chen-Kiang concluye:

"Estos hallazgos demuestran por primera vez que la supervivencia clave y los genes apoptóticos están regulados por el ciclo celular en las células cancerosas, y sugieren nuevos objetivos moleculares para la intervención.Este trabajo representa la integración perfecta de la investigación biológica básica en el ciclo celular y la aplicación médica directa en ensayos clínicos. Tanto las herramientas disponibles para nosotros como nuestra ubicación única en NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center, nos permiten avanzar en la investigación biológica mientras traducimos rápidamente nuestros hallazgos a la terapia ".

Escrito por Petra Rattue