Posible desencadenante de enfermedad autoinmune que se encuentra en las células rebeldes recién descubiertas

Una enfermedad autoinmune es donde el sistema inmune crea erróneamente anticuerpos que atacan el tejido sano. Los procesos subyacentes de producción de anticuerpos no son claros, aunque sabemos que involucra un grupo de células llamadas células B. Ahora, un nuevo estudio revela que la enfermedad autoinmune puede ser el resultado de versiones deshonestas previamente desconocidas de estas células que crean autoanticuerpos.
Cuando las células B se encuentran con antígenos extraños, como partículas de virus, proceden a producir anticuerpos de alta afinidad para combatirlos.

El estudio, dirigido por investigadores del Instituto Garvan de Investigación Médica en Sydney, Australia, se publica en la revista Inmunidad.

El descubrimiento rodea el papel de una molécula de "receptor de muerte" llamada FAS que se encuentra en la superficie de las células y las desencadena para suicidarse cuando comienzan a funcionar mal.

El equipo sugiere que, en el caso de las células B, cuando el FAS es defectuoso, quizás debido a mutaciones en su gen, permite que las versiones deshonestas de las células B reine libremente para producir el tipo incorrecto de anticuerpos, incluidos algunos que reaccionan con el propio tejido del cuerpo - autoanticuerpos.

El FAS mutado ya se ha relacionado con la enfermedad autoinmune. Los pacientes con mutaciones FAS desarrollan síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) donde el cuerpo no puede controlar la cantidad de células inmunes (linfocitos). Esto conduce a ganglios linfáticos agrandados, hígado y bazo.

En una respuesta inmune normal, cuando las células B que funcionan bien detectan un "antígeno" extraño, como un virus o bacteria, corren hacia los "centros germinales", estructuras temporales que surgen en los ganglios linfáticos y las amígdalas.

Una vez dentro de los centros germinales, las células B mutan rápidamente sus genes de anticuerpos al azar hasta que uno demuestra tener una buena compatibilidad o "alta afinidad" con el antígeno extraño recién descubierto.

Una vez que se encuentra el gen de anticuerpos de alta afinidad, las células B se transforman en pequeñas fábricas de anticuerpos o "células plasmáticas" para producir grandes cantidades del nuevo anticuerpo de alta afinidad e inundar el sistema con ellas.

El receptor FAS asegura que las células B deshonestas sean eliminadas

Sin embargo, debido a la aleatoriedad y la velocidad a la que las células B mutan en su prisa para producir un antígeno de alta afinidad, existe la posibilidad de que entre los candidatos aparezcan algunos que coincidan con parte del propio tejido del cuerpo, produciendo, en efecto, un alto afinidad "autoanticuerpos".

Los científicos sospechan que es aquí donde el receptor FAS entra en acción: para garantizar que las células B rebeldes se suiciden antes de que tengan la oportunidad de transformarse en células plasmáticas y comenzar a producir grandes cantidades de autoanticuerpos.

Pero cuando el gen FAS está mutado, el receptor funciona mal, lo que permite el desarrollo de "células B del centro germinal deshonesto" con genes de anticuerpos que no concuerdan con el antígeno extraño. Estos continúan produciendo grandes cantidades de células plasmáticas que producen muchos anticuerpos irrelevantes, por lo que respecta al antígeno extraño, pero, desafortunadamente, algunos de ellos incluyen autoanticuerpos.

Uno de los líderes del equipo, el Prof. Robert Brink, que dirige el laboratorio de biología de células B de Garvan, explica cómo confirmaron que las células B del centro germinal deshonesto surgen cuando no hay FAS para eliminarlas:

"Cuando eliminamos FAS de un modelo de ratón, vimos la aparición de células deshonestas en el centro germinal y las células plasmáticas que produjeron, y ninguno de ellos cumplió ninguna de las reglas normales".

Él explica que las células deshonestas produjeron una "cantidad desproporcionadamente grande de células plasmáticas" que producían anticuerpos que no esperarías ver, y:

"Lo más significativo es que muchos de los anticuerpos derivados de células rebeldes resultaron ser autoanticuerpos".

Los ratones sin FAS producen altos niveles de anticuerpos IgE

Uno de los autoanticuerpos que los investigadores encontraron en abundancia en los ratones sin FAS fue IgE, un grupo de anticuerpos que el sistema inmunitario produce cuando reacciona de forma exagerada a un alergeno.

En otra parte del estudio, el equipo analizó los registros de una gran cohorte global de pacientes con ALPS. Descubrieron que más del 25% de ellos tienen niveles sanguíneos anormalmente altos de IgE.

El profesor Brink dice que este hallazgo proporciona "evidencia provocativa" de que el resultado que vieron en los ratones con respecto al FAS y las células B del centro germinal deshonesto se aplica a los seres humanos.

Él señala que los altos niveles de anticuerpos IgE están apareciendo en otras enfermedades autoinmunes, como el lupus, y la IgE se está asociando cada vez más con una enfermedad grave. Él concluye:

"El hecho de que estas células rebeldes produzcan autoanticuerpos y anticuerpos IgE, proporciona una asociación convincente con las formas más graves de autoinmunidad.

Todavía no sabemos cómo surgen las células B rebeldes; la mutación del FAS es, sin duda, de una sola manera, pero es probable que haya otras. La definición de estos mecanismos promete avanzar en nuestra comprensión de la génesis de la enfermedad autoinmune y señalará el camino hacia nuevos diagnósticos y estrategias de tratamiento ".

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