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La terapia génica innovadora restaura la audición, el equilibrio
Un vector de terapia génica mejorado restaura la audición y el equilibrio en ratones genéticamente sordos, según los investigadores del Boston Children's Hospital. Usando la terapia desarrollada por Massachusetts Eye and Ear, se informa que los niveles de audición de los ratones son capaces de detectar sonidos tan suaves como 25 decibelios, que es comparable a un susurro.
Las células ciliadas en ratones con una mutación genética se restauran en formaciones "V" después del tratamiento de terapia génica.
Crédito de la imagen: Gwenaelle Géléoc y Artur Indzkykulian
La idea de la terapia génica es entregar una versión corregida del ADN terapéutico en los genomas de las células, lo que corrige las enfermedades genéticas.
Los virus pueden alterarse en un laboratorio para proporcionar un "vector" que puede transportar el ADN terapéutico corregido a las células. La expresión genética anormal se altera y la enfermedad genética se corrige.
Estudios previos han usado vectores para intentar restaurar la audición entre ratones sordos. Sin embargo, los vectores solo han logrado penetrar las células ciliadas internas de la cóclea.
La cóclea es un tubo en forma de espiral que cambia los sonidos a mensajes nerviosos y envía la información al cerebro. Pequeños pelos en la cóclea vibran para llevar información sobre el sonido al cerebro.
Dos nuevos estudios, publicados en Biotecnología de la naturaleza, han explorado más vectores en ratones para determinar si otras células ciliadas de la cóclea, que son más difíciles de alcanzar, podrían ser penetradas y corregidas.
El primer estudio fue dirigido por los investigadores principales de Harvard Medical School Jeffrey R. Holt, Ph.D., del Hospital Infantil de Boston en Massachusetts, Konstantina Stankovic, Ph.D., de Massachusetts Eye and Ear, y Luk H. Vandenberghe, Ph. D. RE. El trío desarrolló un nuevo vector sintético llamado Anc80 en 2015 en el Grousbeck Gene Therapy Center de Massachusetts Eye and Ear.
El nuevo estudio encontró que Anc80 podría transferir genes con éxito a las áreas más difíciles de alcanzar de las células ciliadas externas cuando se introducen en la cóclea. "Hemos demostrado que Anc80 funciona notablemente bien en términos de infectar células de interés en el oído interno", dice Stankovic. "Con más de 100 genes que ya se sabe que causan sordera en humanos, hay muchos pacientes que eventualmente pueden beneficiarse de esta tecnología".
Gwenaëlle Géléoc, Ph.D., del departamento de otorrinolaringología y F.M. El Centro de Neurobiología Kirby del Hospital Infantil de Boston dirigió el segundo estudio. El estudio probó Anc80 en un modelo de ratón del síndrome de Usher. El síndrome de Usher es una condición genética causada por anormalidades del oído interno. La afección ocasiona una pérdida parcial o total de la audición y la visión que empeora con el tiempo y, a la larga, deteriora el equilibrio.
Géléoc y sus colegas trataron de averiguar si administrar un gen corregido usando un vector en un modelo de ratón del síndrome de Usher mejoraría la audición y el equilibrio.
"Esta estrategia es la más efectiva que hemos probado", dice Géléoc. "Las células ciliadas externas amplifican el sonido, permitiendo que las células ciliadas internas envíen una señal más fuerte al cerebro. Ahora tenemos un sistema que funciona bien y rescata la función auditiva y vestibular a un nivel que nunca antes se había logrado", agrega.
Los ratones tratados podían detectar sonidos a decibeles que coincidían con un susurro
Géléoc y el equipo del Hospital de Niños de Boston estudiaron ratones con una mutación del gen Ush1c, la mutación que causa Usher tipo 1c entre los humanos. La mutación genética detiene el funcionamiento de una proteína llamada harmonin, que hace que las células ciliadas que reciben el sonido y se comuniquen con el cerebro se deterioren, lo que lleva a la pérdida de la audición.
Al introducir una versión corregida de Ush1c en el oído interno de los ratones poco después del nacimiento, las células ciliadas internas y externas de la cóclea producen una armonía normal. Además, las células pilosas respondieron a las ondas de sonido y se comunicaron con el cerebro, lo que permite la audición.
El equipo descubrió que 19 de 25 ratones escucharon sonidos por debajo de 80 decibelios y que algunos de los ratones podían escuchar sonidos tan silenciosos como de 25 a 30 decibelios. "Ahora puedes susurrar y pueden escucharte", dice Géléoc. Los investigadores también descubrieron que la terapia génica restableció el equilibrio en los ratones y eliminó los movimientos erráticos.
Audiencia y equilibrio mejorado en los ratones que fueron tratados poco después del nacimiento. Sin embargo, la audición y el equilibrio no se restauraron en los ratones que fueron tratados 10-12 días después del nacimiento.
"Cualquier cosa que pueda estabilizar o mejorar la audición nativa a una edad temprana aumentará enormemente la capacidad del niño de aprender y usar el lenguaje hablado", señala Margaret Kenna, especialista en pérdida de audición genética en el Children's Hospital de Boston que investiga el síndrome de Usher. .
"Este es un estudio histórico. Aquí mostramos, por primera vez, que al administrar la secuencia genética correcta a un gran número de células sensoriales en el oído, podemos restablecer tanto la audición como el equilibrio a niveles casi normales".
Jeffrey R. Holt
El trabajo futuro para los investigadores implicará examinar por qué los ratones tratados 10-12 días después del nacimiento no mejoraron. También tienen como objetivo probar la terapia génica en animales más grandes y planean desarrollar tratamientos para otros tipos de pérdida de audición genética. Con trabajo adicional, esta investigación puede llevar algún día a tratamientos que puedan beneficiar a los pacientes.
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