Objetivo de la droga para la influenza de primer ataque identificado

Un nuevo estudio publicado en la edición del 2 de agosto de PLoS Patógenos podría conducir al desarrollo de nuevos medicamentos antivirales que también eviten el problema de la resistencia a los medicamentos.
Investigadores del Hospital de Investigación Infantil St. Jude descubrieron que los compuestos podrían bloquear una enzima que es universal para todos los virus de la influenza.
El equipo informa que ciertos medicamentos pueden apuntar y bloquear con precisión una enzima que es crucial para la replicación del virus de la influenza, y debido a que todas las cepas de virus de influenza necesitan la misma enzima funcional, creen que sus hallazgos ayudarán a desarrollar medicamentos que puedan tratar eficazmente nuevas cepas del virus de la influenza que pueden ser resistentes a los medicamentos antivirales actuales.
Desarrollar una nueva vacuna para nuevas cepas de influenza puede llevar varios meses, y los expertos temen que grandes cantidades de personas puedan ser hospitalizadas y que los efectos podrían ser catastróficos si surgen cepas altamente virulentas que son o se vuelven resistentes a las drogas actuales.
El equipo investigó fármacos que están destinados a inhibir la polimerasa, un complejo enzimático de doble propósito producido por el virus de la gripe. Durante la replicación, esta polimerasa produce copias del genoma viral y también ensambla moléculas de ARNm (ARN mensajero) que están codificadas para proteínas virales que el virus necesita para controlar la función de la célula y producir más virus.
Los investigadores se enfocaron en una enzima de corte de ARN llamada endonucleasa, una subunidad clave del complejo de polimerasa, que permite al virus disfrazar su ARN mensajero. Esto permite que el ARNm se incorpore en la maquinaria de fabricación de proteínas de la célula separando el ARNm celular y reteniendo el segmento "tapa", la "etiqueta de identificación" para la maquinaria de la célula, y posteriormente, la polimerasa fija este límite a su propio ARNm.
El autor principal Stephen White, DPhil., Presidente del departamento de Biología Estructural de St. Jude dijo:

"Los inhibidores del complejo de la polimerasa serían excelentes candidatos para el fármaco. Es un buen objetivo porque estas polimerasas son esencialmente las mismas en muchas cepas, y también porque el virus necesita absolutamente la polimerasa para hacer copias de sí mismo. La polimerasa no tiene mucho muchas similitudes con otras polimerasas en las células, por lo que debe ser bastante específico para la gripe polimerasa ".

Continúa explicando que los virus han desarrollado resistencia a los medicamentos antivirales ya existentes, ya que estos medicamentos se dirigen a las proteínas virales que un virus puede cambiar fácilmente sin tener que comprometer su viabilidad.
El equipo basó su estudio en los hallazgos de investigaciones anteriores, que habían mapeado la estructura molecular de la endonucleasa, mostrando su sitio activo, en el cual se produce la reacción química de cortar las moléculas de ARNm. Diseñaron una versión de la endonucleasa para que pudieran determinar fácilmente si los compuestos bloquearían el sitio activo, probándolo en seis compuestos que sabían o predijo que inhibirían el sitio activo. Tres de estos compuestos fueron desarrollados anteriormente por Merck como inhibidores virales, pero posteriormente se descartaron como candidatos a fármacos debido a sus propiedades, aunque demostraron cierta eficacia, mientras que los otros tres compuestos se desarrollaron en el laboratorio de uno de los autores, Thomas Webb. Ph.D., un miembro del departamento de Biología Química y Terapéutica en St. Jude.
Webb construyó una molécula llamada "cabeza nuclear" como base para los compuestos, que fue diseñada para encajar con precisión en un bolsillo central del sitio activo. Esta ojiva proporciona la base para producir candidatos a fármacos antivirales, mientras que otros segmentos moleculares fueron diseñados para encajar en los bolsillos vecinos.
Una vez que fue evidente que los seis compuestos mostraban actividad contra la endonucleasa, el equipo realizó un análisis estructural detallado de cómo los compuestos se ajustan al sitio activo mediante el uso de cristalografía de rayos X.
La cristalografía de rayos X es una técnica analítica comúnmente utilizada, mediante la cual los rayos X se dirigen a través de una proteína cristalizada, y el patrón de rayos X difractados se analiza posteriormente para extraer la estructura.
La investigación proporcionó evidencia de la unión de la cabeza de guerra al sitio activo y también reveló nueva información sobre otras bolsas circundantes en las que encajan los compuestos y qué bolsillos son conservados por diferentes cepas.
La primera autora, Rebecca DuBois, Ph.D., investigadora postdoctoral en el departamento de Biología Estructural de St. Jude, declaró:

"Al analizar la estructura del sitio activo con los fármacos vinculados a ella, hemos identificado varios bolsillos dentro del sitio activo de la proteína. Podemos utilizar estas estructuras para desarrollar medicamentos que se dirijan específicamente a ciertos bolsillos. Ahora que sabemos qué bolsillos se conservan realmente, podemos predecir la mejor manera de evitar el desarrollo de resistencia por las cepas virales ".

Cuando una cepa viral muta para cambiar la estructura del bolsillo, surge la resistencia y elimina la capacidad del fármaco para unirse e inhibir el sitio activo.
White afirma que su equipo se basará en sus hallazgos para desarrollar compuestos mejorados, que podrían ser fármacos candidatos para ensayos preclínicos y clínicos. En una colaboración encabezada por Webb, trabajarán con una compañía farmacéutica para desarrollar y probar fármacos con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud.
Una vez que estos medicamentos hayan sido aprobados para uso clínico, resultarán muy valiosos y podrían aplicarse ampliamente como tratamiento de primera línea para el virus. DuBois comentó: "Podrías usar estos medicamentos en cualquier situación en la que una persona sea hospitalizada por influenza. Ya sea que se usen solos o en combinación con medicamentos contra la influenza existentes, esperaríamos que fueran altamente efectivos".
Continuó diciendo que otros virus tienen polimerasas que funcionan igual que las del virus de la influenza, como Hantavirus y el virus de la coriomeningitis linfocítica, y que las moléculas de medicamentos diseñadas para la influenza también podrían usarse potencialmente para tratar virus como estos.
Escrito por Grace Rattue