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Enzima que descubre ADN no deseado en células reveladas
Dos nuevos estudios publicados en Naturaleza recientemente revelaron la estructura y el mecanismo de una enzima llamada cGAS que detecta el ADN que se encuentra en el lugar equivocado dentro de las células de los mamíferos y desencadena una respuesta inmune. Los investigadores creen que sus hallazgos abren vías para desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
Las células mamíferas mantienen su ADN bien compactado dentro de sus núcleos o sus plantas de energía mitocondriales. Entonces, cuando se encuentra ADN en el fluido celular fuera de estos recintos u organelos, el sistema inmunitario reacciona como si proviniera de un patógeno como un virus o bacteria y se lanza a la liberación de interferones, proteínas que señalan células asesinas y macrófagos para eliminar los indeseables material.
Sin embargo, a veces el ADN no es de un patógeno, sino de la célula misma, tal vez escapó de su apretado orgánulo como resultado de algún trauma celular o shock. En este caso, la reacción inmune podría ser altamente inapropiada, y entonces usted tiene el comienzo de una enfermedad autoinmune.
Hace poco tiempo, los científicos identificaron cGAS como la proteína que detecta el ADN que está "fuera de lugar" en el fluido celular o el citosol.
Ahora, Karl-Peter Hopfner, profesor en el Departamento de Bioquímica y Centro Genético de la Universidad Ludwig-Maximilians (LMU) en Munich, y sus colegas, han determinado la estructura tridimensional y el mecanismo de este detector de ADN.
En uno de los Naturaleza En los estudios, los investigadores describen no solo la estructura detallada de la molécula de cGAS, sino también el complejo formado cuando se une al ADN.
Con la colaboración de Veit Hornung, profesor del Instituto de Química Clínica y Farmacología Clínica de la Universidad de Bonn, el equipo resolvió cómo cGAS se identifica y se activa mediante ADN citosólico.
Cuando el ADN se une al cGAS, cambia la estructura de la enzima de forma tal que provoca la producción de otra molécula llamada dinucleótido cíclico. Esto a su vez activa una proteína que puede viajar a través de las membranas celulares y comenzar la liberación de interferones.
En una declaración, Hornung explica cómo en el segundo Naturaleza estudio, ellos "también determinaron la estructura del dinucleótido y muestran que representa una forma previamente desconocida de esta clase de molécula de señalización".
El equipo se sorprendió y emocionó cuando descubrió que la estructura y el mecanismo de cGAS es similar a la de otra enzima que desencadena una respuesta inmune cuando detecta material genético o ARN de un virus en el citosol de la célula.
Hopfner dice:
"Con este descubrimiento, tenemos la primera evidencia de un vínculo mecánico y evolutivo entre las reacciones inmunes inducidas por ADN y ARN".
A partir de esta comprensión más profunda de cómo el sistema inmune desencadena los interferones, los hallazgos podrían abrir dos nuevas vías para los tratamientos.
Una posibilidad podría ser mejorar los tratamientos del cáncer mediante la estimulación de los interferones para atacar los tumores, y el otro podría ser un nuevo tratamiento de enfermedades autoinmunes que impida que los interferones ataquen a las células sanas.
En otro estudio publicado recientemente en Cell Host & Microbe, investigadores de la Escuela Keck de Medicina de la Universidad del Sur de California describen cómo descubrieron que la proteína antivírica IFITM3 estimulada por el interferón interrumpe el equilibrio del colesterol entre las células para bloquear la entrada del virus.
Escrito por Catharine Paddock PhD
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