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La interrupción de la interacción proteica puede retrasar la progresión del Alzheimer
La inhibición de una interacción entre dos proteínas específicas puede ser una nueva forma de atacar la demencia. Un estudio reciente que utilizó un modelo de mosca de la fruta podría ayudar a diseñar una forma de desacelerar la progresión del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
Las placas beta-amiloides en el cerebro son un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
Se estima que 1 de cada 3 adultos mayores muere con una forma de demencia. Afectando a más de 5 millones de personas en los Estados Unidos, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia; representa más de la mitad de todos los casos.
El Alzheimer se caracteriza por una acumulación de placas amiloides entre las células nerviosas. El amiloide es una proteína que se encuentra en cerebros sanos. En la enfermedad de Alzheimer, sin embargo, la proteína se pliega incorrectamente, creando una forma conocida como beta-amiloide, que es tóxica para las células del cerebro.
A pesar de décadas de investigación, aún no se han encontrado intervenciones médicas que detengan o ralenticen esta condición progresiva y degenerativa.
Un estudio reciente, llevado a cabo en el University College de Londres en el Reino Unido por Fiona Kerr y Linda Partridge, se propuso analizar posibles dianas farmacológicas utilizando un modelo de mosca de la fruta.
"A medida que nuestra población envejece, la incidencia de la demencia aumenta dramáticamente", dice Kerr, "y existe una necesidad urgente de encontrar nuevos medicamentos para proteger las células nerviosas y detener la progresión de la enfermedad".
Específicamente, el equipo investigó la interacción entre dos proteínas conocidas como Keap1 y Nrf2.
El poder protector de Nrf2
Nrf2 es un factor de transcripción que ayuda a movilizar genes importantes en la defensa celular, como las enzimas antioxidantes, las enzimas metabolizadoras de fármacos y las enzimas que reparan o eliminan el ADN y las proteínas defectuosos. De esta manera, la proteína protege las células en condiciones estresantes, como después de una lesión o durante la inflamación.
La proteína Nrf2 se encuentra en niveles mucho más bajos que lo normal en individuos con Alzheimer. Esta reducción en Nrf2 lo ha convertido en un objetivo para la investigación de posibles fármacos para el Alzheimer. Sin embargo, los intentos anteriores para activar Nrf2 han causado efectos secundarios tóxicos "fuera del objetivo" al interactuar con otras proteínas y enzimas.
Para investigar este posible objetivo farmacológico desde un ángulo ligeramente diferente, el proyecto actual utilizó un modelo de mosca de la fruta para estudiar otra proteína llamada Keap1, que naturalmente inhibe Nrf2.
Descubrieron que al impedir que Keap1 interactuara con Nrf2, podían evitar los efectos negativos de la proteína beta amiloide.
El equipo también investigó el disruptor Keap1-Nrf2 en neuronas de ratón y descubrió que también impedía la toxicidad de amiloide en estas células. Los autores concluyen:
"Nuestros hallazgos proporcionan un apoyo convincente para el uso de inhibidores directos Keap1-Nrf2 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, particularmente AD [enfermedad de Alzheimer]. Se justifica el trabajo futuro para desarrollar estos compuestos más para uso in vivo, e investigar sus efectos en combinación con otros objetivos terapéuticos establecidos para AD ".
Fiona Kerr
¿Un futuro objetivo de drogas para el Alzheimer?
Los hallazgos, publicados en PLOS Genetics, son los primeros en demostrar que los niveles crecientes de Nrf2 al impedir su inhibidor pueden proteger a los ratones de los efectos perjudiciales de las placas de beta-amiloide de Alzheimer.
Existe la esperanza de que, al dirigirse a esta interacción entre las dos proteínas, se diseñen nuevos fármacos que ralenticen o incluso detengan la progresión del Alzheimer. Debido a que Nrf2 tiene un papel neuroprotector, esta vía también podría ser útil en el tratamiento de otras afecciones neurodegenerativas. De hecho, se sabe que los niveles de la proteína se reducen en la esclerosis lateral amiotrófica, otra afección neurodegenerativa.
Fiona Kerr dice: "Nuestro trabajo es el primer paso para identificar a Keap1 como un objetivo eficaz para prevenir el daño neuronal en el Alzheimer. La humilde mosca de la fruta es una herramienta poderosa para identificar nuevas causas genéticas de enfermedades humanas, incluida la degeneración neuronal. que estos hallazgos tienen el potencial de conducir al desarrollo de nuevos compuestos que son efectivos en sistemas de mamíferos ".
El siguiente paso, por supuesto, es identificar si este enfoque funcionará en organismos completos y si podría ser eficaz para prevenir el daño de las células nerviosas humanas que se observa en el Alzheimer. Sin duda, los expertos estarán observando con interés las siguientes fases de esta línea de investigación.
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