Muerte celular: ¿Está en riesgo nuestra salud?

La vida y la muerte de las células en nuestros cuerpos están estrechamente reguladas. Esto es esencial para la función normal y para limitar el daño. Pero la muerte celular puede tener efectos secundarios, y si funciona mal, nuestra salud está en juego.
Cuando las células explotan y mueren, sus contenidos se liberan y causan inflamación.

Todos los días, más de 50 mil millones de células mueren en nuestros cuerpos. Estos no son eventos aleatorios, sino parte de un mecanismo biológico afinado llamado muerte celular programada.

Los organismos multicelulares, incluidos los humanos, necesitan mantener una tapa cerrada sobre la cantidad de células en sus cuerpos. Esto sería fácil si las células nunca se dividieran, pero algunas áreas, como la sangre, la piel y el revestimiento del intestino, producen constantemente nuevas células.

La muerte celular detiene la acumulación de células excesivas y dañadas. Este equilibrio, u homeostasis, es esencial para mantener un organismo saludable y prevenir enfermedades. También es un mecanismo crucial de defensa contra los patógenos, ya que las células que están infectadas con bacterias o virus se eliminan de esta manera.

En circunstancias normales, las células que mueren son recicladas por el sistema inmune. Pero desafortunadamente, la muerte celular programada no es un mecanismo infalible.

Cuando las cosas van mal, puede tener consecuencias nefastas. El cáncer, las afecciones autoinmunes y la neurodegeneración están todos relacionados con las fallas de la muerte celular normal y el aclaramiento celular.

Muchos caminos, un resultado

Hay varias maneras diferentes en que una célula puede morir. Lo que sea que esté en la raíz de la muerte celular, el cadáver alojado en el tejido no puede quedarse para siempre. Aquí, entramos en el reino de los fagocitos, que son células especializadas de sangre blanca, o epiteliales, que pueden tragar o engullir las células moribundas.

Los fagocitos patrullan nuestros tejidos en busca de señales de "búscame" emitidas por las células moribundas, y luego las tragan cuando encuentran señales de "come-me". También son los guardianes de la inflamación, y la muerte celular puede ser pro o antiinflamatoria, lo que lleva a diferentes resultados.

Apoptosis

La apoptosis es la forma más común de muerte celular y se conoce como suicidio celular programado.

Durante la apoptosis, una célula se rompe y se empaqueta en piezas pequeñas y autónomas, que los fagocitos reciclan fácilmente.

La apoptosis a menudo se inicia con la acumulación de señales de estrés, como ADN dañado o bajo nivel de oxígeno. Esto provoca fugas en las membranas de las mitocondrias, que son las centrales que convierten el oxígeno en energía en la célula. Una vez que las mitocondrias se dañan, una célula está en camino de convertirse en un cadáver.

La apoptosis también puede ser iniciada por desencadenantes externos. Estos activan los llamados receptores de muerte en la célula.

Para que sea más fácil patrullar a los fagocitos para que se alojen en las células apoptóticas y se las traguen, emiten señales fuertes de "encuéntrame" y "come-mí".

Necrosis

El principal distintivo de la muerte celular necrótica es la hinchazón que conduce a la ruptura de la membrana celular. Esto hace que los componentes se filtren desde el interior de la celda, de la misma manera que el aire se filtra desde un neumático con una perforación.

La necrosis ocurre en respuesta a altas temperaturas o altas presiones. Los científicos llaman a esto la forma pasiva de la necrosis, ya que no requiere ninguna actividad específica de la célula.

Sin embargo, hay dos formas de necrosis, necroptosis y piroptosis, que están activamente reguladas por la célula y ahora se reconocen como formas especializadas de muerte celular programada.

Al igual que con la necrosis pasiva, la hinchazón hace que la célula estalle. Pero dentro, tienen lugar secuencias de eventos estrechamente orquestadas.

Existe alguna evidencia de que la necroptosis puede ser un sistema de respaldo que se inicia cuando ciertos patógenos, que pueden inhibir la apoptosis, infectan una célula.

Se cree que tanto la necroptosis como la piroptosis inician activamente la inflamación para alertar al sistema inmune de la infección del patógeno. Debido a que estos procesos hacen que la célula explote, los componentes que se encuentran dentro de la célula se derraman en el espacio circundante. Estos actúan como señales de peligro o patrones moleculares asociados al daño (DAMP).

Los fagocitos y otras células inmunitarias reaccionan fuertemente a los DAMP al entrar en acción y causar inflamación.

"Esta técnica es una contribución evolutivamente invaluable a la inmunidad innata, que combina la muerte de células infectadas por patógenos con alertar al sistema inmune a través de la liberación de DAMP", señalaron los autores de una reciente revisión sobre la muerte celular programada.

Esto es específico para la necroptosis y la piroptosis y no suele ocurrir durante la apoptosis, en la cual los componentes celulares están empaquetados cuidadosamente. Sin embargo, si los fagocitos no logran eliminar las células apoptóticas rápidamente, estas células pueden volverse necróticas y producir inflamación.

Autofagia

En circunstancias normales, la autofagia es un mecanismo de supervivencia. En respuesta a la inanición de nutrientes, una célula puede obtener alimento esencial al digerir parte de su interior.

Pero también sirve para contrarrestar el estrés celular, que puede ocurrir cuando las proteínas se agregan o se daña la maquinaria celular.

La autofagia permite que una célula elimine el peligro al digerir a los culpables. Los científicos ahora creen que la autofagia en sí misma puede desencadenar la muerte celular, aunque puede ser un evento raro y altamente especializado.

Se sabe que la autofagia desempeña un papel importante cuando se forman tejidos durante el desarrollo, y también se cree que contribuye tanto a la apoptosis como a la necroptosis.

La estricta regulación de la muerte celular es necesaria para mantener el equilibrio de las células funcionales en nuestros tejidos y prevenir la infección.

Si esto se ve afectado, puede tener graves consecuencias, como se señaló en un artículo reciente sobre la señalización de muerte celular.

"[D] eregulation de las vías de señalización que desencadenan la muerte celular puede conducir al desarrollo de enfermedades catastróficas como el cáncer y la autoinmunidad (muy poca muerte celular), así como las enfermedades degenerativas (demasiada muerte celular)".

Douglas R. Green, Ph.D., Hospital de Investigación de Niños de St. Jude, Memphis, TN

Cuando la muerte celular programada sale mal

Las células cancerosas son maestras para evadir nuestro sistema inmune y evitar la muerte. Cuando un cáncer se disemina a sitios distantes, o metastatiza, las células culpables deben superar las vías de muerte celular para evitar enfrentar su desaparición en el proceso.

Muchos cánceres han desarrollado mecanismos sofisticados para hacerlo secuestrando los componentes de la apoptosis, la necrosis y las vías de señalización de la autofagia. Al desactivarlos, los cánceres pueden evitar la muerte celular cuando se diseminan por el cuerpo.

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Anoikis es una forma especializada de apoptosis, que se produce en células que se han separado de su entorno normal y se encuentran en un nuevo hogar en el cuerpo. Esto es crucial para prevenir la propagación de las células cancerosas.

Pero los cánceres han desarrollado formas ingeniosas de evitar que los anoikis acorten sus excursiones mortales para encontrar nuevos hogares en nuestros cuerpos.

Algunos medicamentos contra el cáncer se dirigen a la muerte celular programada para reactivar estos procesos y matar las células cancerosas. Pero las vías de muerte celular no ocurren aisladamente, y la activación de un tipo de muerte celular no garantiza que una célula no cambie a una vía diferente, evitando así el efecto terapéutico.

Más allá del cáncer

La respuesta inflamatoria a la liberación de DAMPs que sigue a la necroptosis y piroptosis, y hasta cierto punto a la apoptosis, puede tener consecuencias tanto inmediatas como a largo plazo.

La inflamación inducida por DAMP puede ir más allá de los fagocitos y conducir a una inflamación general o sistémica. Esto, a su vez, puede conducir a una sepsis potencialmente mortal.

Los científicos también han comenzado a comprender el vínculo entre la necroptosis y varias enfermedades inflamatorias, como la EPOC y la aterosclerosis. La piropsia también ha sido recientemente implicada en el desarrollo de lupus sistémico.

Se cree que la muerte celular en enfermedades neurodegenerativas, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, ocurre por apoptosis de células dañadas.

La necroptosis también se ha relacionado con la enfermedad de Huntington, así como con la esclerosis lateral amiotrófica, y los científicos están cada vez más estudiando el vínculo entre la inflamación y la neurodegeneración.

Para abordar esta compleja interacción entre la enfermedad y la muerte celular programada, será necesaria una visión holística de la multitud de vías y procesos de señalización involucrados.

"La diafonía entre estas vías proporciona potencialmente numerosos mecanismos de respaldo para los programas de muerte celular y podría explicar por qué la inhibición de un único programa a menudo tiene consecuencias menores para el organismo".

Douglas R. Green, Ph.D.

Una vez que aparece una imagen más completa, es posible abordar la muerte celular con intervenciones terapéuticas destinadas a prevenir la metástasis del cáncer, la inflamación excesiva y la neurodegeneración. Por lo tanto, la muerte celular programada es normal y vital, pero a veces puede salir mal, lo que puede ocasionar problemas de salud potencialmente graves.