Cáncer de mama: el estudio identifica un mecanismo molecular de resistencia a los medicamentos en tumores ER +

La mayoría de los cánceres de mama son receptores de estrógenos positivos y, a menudo, se tratan con medicamentos antiestrógenos como el tamoxifeno. Sin embargo, la resistencia a la terapia hormonal finalmente se desarrolla en un gran número de pacientes, dejándolos con pocas opciones. Ahora, una nueva investigación revela una explicación molecular para este tipo de resistencia a los medicamentos y podría conducir a nuevas terapias y mejores decisiones de tratamiento para los tumores de mama impulsados ??por estrógenos.
Los investigadores esperan que su descubrimiento conduzca a nuevos tratamientos que superan la resistencia a los medicamentos en los cánceres de mama ER +.

Un informe sobre los hallazgos - por un equipo que incluye investigadores del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) en Jupiter, FL - se publica en la revista Celda Molecular.

Alrededor del 80 por ciento de los cánceres de mama son receptores de estrógenos positivos (ER +), es decir, el crecimiento del tumor es impulsado por la hormona estrógeno.

Una hormona es una molécula de señalización que altera la actividad de las células y los órganos.

El tumor crece porque las células de cáncer de mama contienen proteínas llamadas receptores de estrógeno que se activan cuando las moléculas de estrógeno se adhieren a ellas.

Una vez activados, los receptores de estrógeno en las células tumorales alteran la expresión de los genes que estimulan el crecimiento celular.

Los cánceres de mama con estrógenos positivos se tratan con frecuencia con medicamentos que suprimen la actividad del receptor de estrógenos.

Desafortunadamente, un gran número de pacientes eventualmente desarrollan resistencia a estos tratamientos, dejándolos con pocas alternativas.

Las citocinas cambian la estructura del receptor de estrógeno

En los últimos años, muchos investigadores han estado trabajando para comprender los mecanismos subyacentes de la resistencia a la terapia hormonal en el cáncer de mama. Uno de sus principales descubrimientos es que la biología molecular es altamente compleja y diversa.

El nuevo estudio se refiere a dos citocinas, o pequeñas proteínas de señalización, llamadas interleucina 1 beta (IL1?) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF?).

Se cree que estas moléculas del sistema inmune proinflamatorias están involucradas en la diseminación de tumores resistentes a los medicamentos, pero los mecanismos subyacentes han sido algo misteriosos.

El equipo descubrió que IL1? y TNF? cambian las vías que cambian la estructura del receptor de estrógeno en las células de cáncer de mama.

Este cambio parece ser la razón por la cual el tumor desarrolla resistencia al medicamento antiestrógeno tamoxifeno, como explica Kendall Nettles, uno de los líderes del estudio y profesor asociado de TSRI:

"Las citoquinas cambian la forma del receptor de estrógeno, y ese cambio anula los efectos inhibidores del tamoxifeno y conduce a la resistencia a los medicamentos".

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Para su investigación, el Prof. Nettles y sus colegas utilizaron una combinación de herramientas celulares, genómicas, bioquímicas y estructurales para investigar la interacción entre las citoquinas y el receptor de estrógenos.

Descubrieron que la forma en que las moléculas interfieren con el receptor de estrógeno es suficiente para estimular el crecimiento de las células de cáncer de mama, incluso sin estrógeno, que es lo que sucede cuando los tumores se tratan inicialmente con medicamentos antiestrógenos como el tamoxifeno.

El equipo también descubrió que las citoquinas no solo socavaban los efectos de supresión del crecimiento del tamoxifeno, sino que su activación del receptor de estrógenos también alentaba a un tipo bien estudiado de células de cáncer de mama humano conocidas como MCF-7 a volverse más invasivas.

Finalmente, con la ayuda de la cristalografía de rayos X, los investigadores produjeron instantáneas a nivel atómico de cómo la estructura del receptor de estrógeno cambió bajo la influencia de las señales de citocinas, ofreciendo pistas valiosas sobre cómo podrían bloquearse.

El profesor Nettles dice que él y sus colegas creen que es posible desarrollar nuevas terapias hormonales que reprogramen el sistema inmune para que no altere la estructura del receptor de estrógeno en primer lugar.

También sugieren, por lo que pueden ver en sus instantáneas atómicas, que el mismo mecanismo puede ser responsable de generar resistencia a los medicamentos contra el cáncer que se dirigen a receptores como Her2Neu y otros promotores del crecimiento.

"Estos hallazgos alteran dramáticamente nuestra comprensión de las acciones biológicas de las citocinas proinflamatorias en las células de cáncer de mama".

Prof. Kendall Nettles

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