¿Por qué el tamoxifeno no funciona en algunas mujeres con cáncer de mama sensible a las hormonas?

El tamoxifeno, un medicamento que bloquea la acción de la hormona estrógeno, puede reducir a la mitad el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en mujeres con cáncer de mama sensible a las hormonas. Sin embargo, funciona mejor para algunos pacientes que para otros, y los investigadores que intentan descubrir por qué surgen más preguntas que respuestas.
Mientras que el tamoxifeno puede reducir a la mitad el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en mujeres con cáncer de mama sensible a hormonas, no funciona para todas.

Dos nuevos estudios presentados en el San Antonio Breast Cancer Symposium que tendrá lugar en San Antonio, TX, intentan esta semana arrojar más luz sobre el tema.

Daniel L. Hertz, profesor asistente de investigación de farmacia en la Universidad de Michigan en Ann Arbor, participó en ambos estudios. Él dice que una razón por la que el tamoxifeno no funciona para prevenir la recurrencia del cáncer es porque los tumores encuentran "vías para superar el tratamiento antiestrógeno" y agrega:

"Pero también creemos que algunos pacientes pueden ser menos propensos a beneficiarse del tamoxifeno o la terapia endocrina debido a su genética".

Para que el tamoxifeno funcione, debe metabolizarse por completo en su forma más potente, el endoxifeno. Una teoría acerca de por qué el tamoxifeno no funciona en algunos pacientes es que, por alguna razón, en esos pacientes, el medicamento solo produce niveles bajos de endoxifeno. Los pacientes con niveles bajos de endoxifeno pueden tener peores resultados con el tamoxifeno.

Un análisis de los datos agrupados de los estudios de tamoxifeno, realizado por el International Tamoxifen Pharmacogenetics Consortium, ha sugerido que los pacientes con ciertas variantes del gen CYP2D6 tuvieron un peor pronóstico con el tamoxifeno. Sin embargo, los análisis posteriores no pudieron encontrar este enlace.

Más de un marcador genético involucrado

Para intentar resolver este misterio, el Prof. Hertz y sus colegas reexaminaron la evidencia para descubrir si los errores en el genotipo -como se identifican las variantes genéticas- podrían haber conducido a hallazgos dispares sobre el efecto de las variantes del CYP2D6 sobre la efectividad del tamoxifeno.

Concluyeron, sin embargo, que no se trataba de errores de genotipo, sino de la forma en que se inscribieron los pacientes en diferentes centros participantes que probablemente explicaron las desviaciones estadísticas observadas en la revisión original.

Además, con la ayuda de herramientas estadísticas avanzadas, el profesor Hertz y sus colegas muestran que para el tipo de estudios que se estaban analizando, ensayos prospectivos, el sesgo del error de genotipo sería insignificante. El Prof. Hertz explica:

"La genotipificación del tumor en estos ensayos clínicos prospectivos no es la razón por la cual estos análisis son negativos. O hay otra razón por la cual los últimos estudios fueron negativos o porque el estudio inicial que sugirió CYP2D6 como marcador fue falsamente positivo".

El resultado deja más preguntas que respuestas sobre por qué el tamoxifeno funciona en algunos pacientes y no en otros. Sin embargo, parece indicar que las variantes en los genes del paciente es la dirección correcta para buscar.

En el segundo estudio, el Prof. Hertz y sus colegas descubrieron que la activación del tamoxifeno en su forma más potente, el endoxifeno, parece estar relacionada con variantes no solo de CYP2D6, sino también de otro gen llamado CYP2C9.

El Prof. Hertz sugiere que los hallazgos apuntan a la efectividad de que el tamoxifeno dependa de más de un marcador genético. Él concluye:

"En este momento todavía tenemos una asociación hipotética entre el genotipo y la eficacia que no ha sido validada. Por ahora, no hay beneficio clínico para el uso de CYP2D6 para informar las decisiones de tratamiento con tamoxifeno. Necesitamos validar estas hipótesis".

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