Los robots se hacen cargo de ayudar a la investigación médica

Ha sido una toma de control prolongada y furtiva, pero los robots ahora dominan muchos laboratorios líderes en biociencia, lo que hace en cuestión de horas lo que una vez llevó días o semanas. Ahora la convergencia de la automatización con nanotecnologías, biomedicina y algoritmos avanzados promete llevar la robotización de la investigación médica mucho más allá.

En mayo de este año, Ross King, profesor de inteligencia artificial en la Universidad de Manchester del Reino Unido, viajó al este para hablar con estudiantes en el campus de la Universidad de Nottingham en Ningbo, China. Su artículo "Robot Scientists: Automating biology and chemistry" fue una reivindicación de las teorías que él y sus colegas propusieron por primera vez hace casi una década.

En una carta de 2004 al diario Naturaleza, preguntaron si sería posible automatizar el proceso real de "descubrimiento" de observación, deducción y conclusión. Esto utilizaría un sistema robótico implementado físicamente que aplica técnicas de inteligencia artificial (IA) para llevar a cabo ciclos de experimentación científica.

Conoce a Adán y Eva, robots científicos

En China, como lo hizo anteriormente en la Universidad de Brunel en Londres, el profesor King nombró a los dos "científicos robots" Adam y Eve, construidos en la Universidad de Aberystwyth en Gales. Estos robots forman hipótesis, seleccionan experimentos eficientes para discriminar entre ellos, ejecutan los experimentos usando equipos de automatización de laboratorio y luego analizan los resultados.

Tanto Adán como Eva han hecho descubrimientos reales.

Adam fue desarrollado para investigar la genómica funcional de la levadura (Saccharomyces cerevisiae) y el robot logró identificar de forma autónoma los genes que codifican las enzimas "huérfanas" locales en la levadura.

En forma bíblica, Adán fue seguido por Eva utilizando técnicas similares para crear una máquina encargada de la automatización y la integración de descubrimiento de medicamento: cribado, conformación exitosa y desarrollo de la relación estructura-actividad cuantitativa (QSAR). Eve utiliza nuevas pantallas de biología sintética que combinan las ventajas de los ensayos computacionales, basados ??en objetivos y basados ??en células.

El Prof. Ross King dice:

"Nos hemos centrado en la enfermedad tropical desatendida, y utilizando a Eve, hemos descubierto compuestos principales para la malaria, el Chagas, la enfermedad del sueño africana y otras enfermedades".

Orígenes humildes

Los robots analíticos como Adam, Eve o los productos más avanzados que se están desarrollando actualmente en centros de excelencia, como el Instituto Fraunhofer para Operación y Automatización de Fábricas (IFF) en Magdeburg, Alemania, están muy lejos de los sistemas robóticos que ingresaron por primera vez en el mercado. laboratorio hace unas tres décadas.

La historia de una empresa líder en el campo, Hamilton Robotics, demuestra la progresión:

• De jeringas de precisión en la década de 1940
• A través del primer diluidor semiautomatizado en 1970
• A la primera estación de trabajo totalmente automatizada para la preparación de muestras en 1980.

Estas estaciones de trabajo, que manejan mecánicamente muestras bajo control total de la computadora, cumplen con la definición básica del diccionario de un robot como "una máquina capaz de llevar a cabo automáticamente una compleja serie de acciones". Su componente real de "trabajo" físico o mecánico también satisface la definición original de "trabajo forzado" de Karel Capek en su obra de 1920 R.U.R.. Esta es la obra que introdujo la palabra "robot" en el mundo.

Robots en el trabajo

El manejo de líquidos es una de las cuatro aplicaciones principales para la robótica en el laboratorio. Los otros son:

Manejo de microplacas: utilizar robots para mover placas alrededor de una celda de trabajo, entre pilas y otros dispositivos (manipuladores de líquidos, lectores, incubadoras, etc.). Los robots avanzados para microplacas se integran con instrumentos de terceros para crear celdas de trabajo que automatizan las aplicaciones y protocolos a casi cualquier nivel de complejidad.

Sistemas automatizados de investigación biológica: Los robots proporcionan manejo y lectura automatizados para varios aspectos de la investigación biológica y bioquímica, que van desde citómetros de flujo hasta aplicaciones específicas de biología molecular, como preparación y purificación de PCR, selección de colonias o desarrollo de cultivos celulares.

Detección de detección de drogas: la aplicación más reciente de robótica convencional permite a los investigadores ejecutar una amplia gama de ensayos basados ??en células, basados ??en receptores y basados ??en enzimas, típicamente utilizados en el cribado de alto rendimiento (HTS).

¿Los robots ofrecen una ventaja?

Las ventajas de laboratorio de usar la robótica parecen obvias, comenzando con los beneficios ergonómicos de la automatización de tareas que serían tediosas, repetitivas, perjudiciales o incluso peligrosas para un ser humano.

Un robot no hace ninguna distinción entre la rejilla baja y desgarbada a unos centímetros del piso y la que está arriba, por lo que un humano tendría que pararse en una silla. Los robots también pueden manejar toxinas, riesgos biológicos o operar en áreas selladas o con clima controlado que nos resultaría insoportable.

Originalmente, los laboratorios adoptaron la robótica porque parecía ofrecer un escape al dilema de la "cantidad o calidad": la constante necesidad de cambiar la velocidad para obtener precisión.

Por el contrario, parecía que los robots podían realizar operaciones infinitamente repetidas con un grado supremo de precisión que nunca variaba y era infinitamente controlable.

Sin embargo, en la práctica, y particularmente con la detección de alto rendimiento, algunas limitaciones comenzaron a surgir. Estos incluyen:

• Largo diseño y tiempo de implementación
• Transferencia prolongada de métodos manuales a automatizados
• Operación robótica inestable, y
• Capacidad limitada de recuperación de errores.

Además, la necesidad de reducir los pasos en los procesos robóticos tendía a alentar el uso de ensayos homogéneos menos precisos que los heterogéneos preferidos por la mayoría de las empresas.

Ampliar

La adopción de Allegro a principios del siglo XXI y otras tecnologías basadas en técnicas de línea de montaje superaron muchos de estos problemas al pasar las microplacas a una línea de módulos de procesamiento consecutivos, cada uno realizando solo un paso del ensayo. La velocidad se puede multiplicar en el proceso haciendo que cada paso sea más grande, con la microplaca de 96 pocillos dando paso a 384 y ahora placas de 1,536 pocillos.

La nueva capacidad de los robots para filtrar placas tan enormes sin supervisión allanó el camino para el paradigma de cribado cuantitativo de alto rendimiento (qHTS) que puede analizar cada compuesto de la biblioteca en múltiples concentraciones.

La máxima eficiencia y miniaturización le dieron a qHTS la capacidad teórica para llevar a cabo ensayos celulares y bioquímicos en bibliotecas de más de 100.000 compuestos, probando entre 700,000 y 2 millones de pocillos de muestra en unas pocas horas.

Sin embargo, pocas compañías realmente necesitan analizar esa cantidad de compuestos internamente todos los días, con los costos asociados de los consumibles, como reactivos de ensayo, cultivos celulares, microplacas y puntas de pipeta, así como el costo del manejo de datos y el tiempo de análisis.

Cuando agrega los gastos generales de inversión para la infraestructura asociada, la robótica puede parecer un juguete para niños rico.

Robots de alquiler

Durante la primera década del siglo XXI, un número creciente de compañías contratistas que realizaban pruebas de detección de alto rendimiento (HTS) ofrecían el desarrollo y evaluación de pruebas, análisis de datos y otro soporte de biblioteca.

El uso de tales laboratorios de robótica de contrato se hizo mucho más popular después de que dejaron de exigir pagos de regalías en cualquier descubrimiento. Dichos laboratorios ofrecen la posibilidad de ofrecer tiempos de respuesta ultrarrápidos, funcionando 24/7 en estaciones de trabajo robóticas HTS de alta capacidad.

Algunas compañías farmacéuticas y biotecnológicas comenzaron a subcontratar el cribado primario, manteniendo internamente el cribado secundario de mayor valor y propiedad para permitir índices de aciertos más altos para sus equipos. Sin embargo, incluso estos enfoques son cada vez más redundantes con la nueva tecnología.

Rifle contra enfoque de escopeta

Básicamente, el cribado de alto rendimiento es el enfoque más escogido para la investigación: utilizar la robótica para lanzar miles de compuestos químicos contra un patógeno objetivo para ver si su crecimiento celular se acelera, se detiene o se elimina. La capacidad es impresionante, pero los costos son altos y la relación unidad-éxito es baja.

Un paradigma habilitado para robótica más sofisticado es el cribado de alto contenido (HCS): un enfoque "rifle" que aplica la especificidad molecular basada en la fluorescencia y aprovecha las clases de reactivos más sofisticadas.

La detección de alto contenido tiene la capacidad de multiplexación, junto con el análisis de imágenes junto con la administración de datos, la extracción de datos y la visualización de datos. Todo esto ayuda a los investigadores a centrarse en la información biológica y genómica y tomar decisiones mucho más específicas sobre qué ensayos ejecutar.

La última tecnología lleva esta orientación aún más lejos. Hudson Robotics anunció recientemente lo que denomina detección de alta eficiencia (HES) para moléculas pequeñas y anticuerpos.

El cribado de alta eficiencia utiliza un algoritmo patentado para compilar una lista breve de muestras de biblioteca que se evaluarán. Esto luego se pasa a una estación de trabajo robótica donde las moléculas se seleccionan con una cereza y se criban en el ensayo apropiado.

Cualquier molécula que se encuentre activa se usa para mejorar el modelo y el proceso se repite hasta que el usuario tenga una lista de moléculas activas, así como el modelo final que puede usarse para buscar colecciones de compuestos adicionales y guiar la síntesis de análogos optimizados.

En pruebas preliminares contra bases de datos compuestas conocidas, Hudson dice que su cribado de alta eficiencia identificó consistentemente la mayoría de los inhibidores conocidos de diez objetivos biológicos diferentes después del cribado en un 10% de una biblioteca que contiene unas 80.000 moléculas diversas.

Futuras tendencias de robots

Tres décadas después del primer uso en laboratorio de la robótica, parece claro que la tecnología aún está en su infancia. Los robots pueden parecer omnipresentes en la investigación biomédica actual, pero tienen un largo camino por recorrer.

Por un lado, los robots no pueden coexistir fácilmente con los humanos, ya que necesitan trabajar en áreas cerradas y seguras. El Instituto Fraunhofer ha estado estudiando este aspecto y ha desarrollado LISA, un prototipo de asistente de laboratorio móvil con "piel" sensible al tacto y sensores de calor para detener su choque con los humanos y viceversa.

Pero incluso LISA es probable que parezca tan torpe como el Wright Flyer, una vez biomédica, la impresión 3D y las nanotecnologías realmente entran en juego. Un vistazo a las posibilidades es ofrecido por el gusano robótico iniciado por la Universidad de Columbia.

Los biobots como estos, o las arañas de ADN desarrolladas en la Universidad de Nueva York y la Universidad de Michigan, son poco más que juguetes fascinantes, aunque algo atemorizantes, en este momento. Pero apuntan a un futuro donde la robótica se mueve más allá del laboratorio de investigación en la sala de operaciones, o incluso en el reino molecular.

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