Un nuevo mecanismo de reparación de ADN podría conducir a nuevos tratamientos para el Alzheimer

Los investigadores han descubierto un nuevo mecanismo con el que se repara el ADN que podría conducir a nuevos desarrollos en el tratamiento y prevención de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer.
En el nuevo estudio, los autores delinean un nuevo mecanismo de reparación del ADN mediante el cual se pueden reparar rupturas de cadena simple que anteriormente se consideraban inaccesibles.

Sus hallazgos se publican en la revista en línea de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia. Avances científicos.

La respuesta al daño del ADN, que consiste en mecanismos de detección, señalización y reparación, es crucial para la salud del cuerpo, ya que el daño irreparable al ADN puede conducir a la muerte celular y al desarrollo de afecciones graves como la enfermedad de Alzheimer.

En particular, las roturas monocatenarias (SSB) "pueden interferir con la transcripción, la replicación y la reparación del ADN, inducir la acumulación de roturas de ADN bicatenario [y] aumentar la inestabilidad genómica y la apoptosis", escriben los autores.

El ADN se une a las proteínas en complejos denominados nucleosomas. En los nucleosomas, alrededor de 200 pares de bases de ADN se enrollan alrededor de un núcleo de proteínas histonas en dos enormes bucles en espiral.

Estas bobinas están enrolladas con tanta fuerza que moléculas de una longitud de aproximadamente 2 metros pueden caber en núcleos de células microscópicas. El investigador principal, Vasily M. Studitsky, profesor de la Universidad Estatal Lomonov de Moscú en Rusia, explica que todo nuestro genoma está empaquetado de esta manera.

Sin embargo, debido a la espiral estrecha, las superficies significativas del ADN son inaccesibles, las superficies interactúan con las histonas y, como resultado, ciertas SSB son irreconocibles por las enzimas de reparación habituales, conocidas como PARP1.

El descubrimiento podría anunciar nuevas formas de tratamiento de drogas

Los investigadores han descubierto, sin embargo, que una enzima especial, la enzima ARN polimerasa II (Pol II), puede sentir estas SSB "montando" a lo largo de la espiral del ADN. Actuando casi como un corrector de pruebas de un texto, cuando la enzima Pol II encuentra una SSB, desencadena una serie de reacciones que conducen a la reparación de enzimas que fijan el área dañada.

"La ARN polimerasa puede 'arrastrarse' a lo largo de los bucles de ADN casi tan bien como en regiones de ADN libres de histonas, pero cuando se detiene cerca de ubicaciones de las roturas del ADN, 'entra en pánico', desencadenando la cascada de reacciones para iniciar 'reparaciones' de ADN ' "El Prof. Studitsky explica.

Para el estudio, los investigadores insertaron SSB en un sistema de ADN modelo para observar cómo afectarían el progreso del Pol II que avanza a lo largo de las espirales. Descubrieron que esta enzima solo se detenía al encontrar rupturas en el ADN conectado a las histonas y no en el ADN libre de histonas.

"Estas observaciones plantean la posibilidad de que la estructura nucleosomal podría afectar el proceso de detección y reparación de daños en el ADN", escriben los autores.

Antes del estudio, los investigadores habían pensado que la reparación del ADN solo era posible en el ADN sin histonas, ya que la reparación con el mecanismo previamente identificado requeriría un desenrollado completo de las bobinas de ADN para hacer que las SSB sean accesibles.

Prof. Studitsky concluye que el descubrimiento de un nuevo método de reparación del ADN promete nuevos métodos prospectivos de prevención y tratamiento de enfermedades:

"Hemos demostrado que la formación de bucles, que detienen a la polimerasa, depende de sus contactos con las histonas. Si los haces más robustos, aumentará la eficacia de la formación de bucles y la probabilidad de reparación, lo que a su vez reducirá el riesgo de enfermedad. Si estos contactos se desestabilizan, entonces mediante el uso de métodos especiales de administración de medicamentos puede programar la muerte de las células afectadas ".

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