Mecanismo que regula el metabolismo de las células madre pluripotentes humanas al descubierto

Las células madre pluripotentes humanas tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula dentro del cuerpo. Dependen fuertemente de la fermentación de azúcar o la glucólisis para impulsar sus actividades metabólicas. En comparación, las células maduras a las que se pueden desarrollar células madre pluripotentes se basan principalmente en las mitocondrias celulares para convertir el oxígeno y el azúcar en agua y dióxido de carbono durante un proceso de alta producción de energía (fosforilación oxidativa) para sus necesidades metabólicas.
Hasta el momento, se desconoce cómo las células pasan de una forma de producción de energía a otra durante el desarrollo. Sin embargo, los investigadores de células madre de UCLA han descubierto un nuevo hallazgo que ofrece una nueva visión de esta transición que podría tener implicaciones para el uso de estas células para los tratamientos en la clínica. La investigación de cuatro años fue publicada en la edición del 15 de noviembre de El diario EMBO, una revista revisada por pares de la Organización Europea de Biología Molecular.
Los investigadores creían (basándose principalmente en la apariencia visual) que las células madre pluripotentes consistían en mitocondrias inactivas y no desarrolladas. Las mitocondrias son centros de poder de la célula que proporcionan las células energéticas que necesitan para dividirse, moverse.
Se había supuesto que las mitocondrias de células madre no podían respirar o convertir el oxígeno y el azúcar en dióxido de carbono y agua con la producción de energía. Por lo tanto, los investigadores esperaban que las mitocondrias maduraran y también adquirieran la capacidad de respirar durante la transición de las células madre pluripotentes a diferentes células en el cuerpo a lo largo del tiempo.
El Dr. Michael Teitall, investigador de Eli y Edythe Broad Center de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre en la UCLA y profesor de pediatría, patología y medicina de laboratorio y bioingeniería, junto con Carla Koehler, profesora de química y bioquímica de UCLA, encontraron que a pesar de que las células madre pluripotentes producen muy poca energía, respiran aproximadamente a los mismos niveles que otras células en el cuerpo, separando así el consumo de oxígeno y azúcar de la producción de energía.
En lugar de los resultados anticipados de los investigadores de encontrar que las mitocondrias maduraron con la diferenciación celular, descubrieron un mecanismo por el cual las células madre se convirtieron de la fermentación de glucosa a la respiración dependiente de oxígeno para lograr su capacidad completa de producir tipos celulares después de la división celular.
El autor principal del estudio Teitell explicó:

"Se está prestando mucha atención al papel del metabolismo en las células madre pluripotentes para hacer linajes celulares diferenciados para investigación y posibles usos clínicos.
La pregunta inicial que impulsó nuestro estudio fue si el metabolismo en las células madre pluripotentes y las células cancerosas, que también dependen en gran medida de la glucólisis, era molecularmente similar. Esta pregunta nos llevó a estudiar los detalles de la generación de energía por mitocondrias en células madre pluripotentes ".

Las células generan energía en forma de ATP principalmente de dos maneras, mediante el uso de la respiración, en el que la célula consume oxígeno y azúcar para hacer que el agua y el dióxido de carbono realicen funciones celulares, o absorción de glucosa y fermentación en el citoplasma. El equipo anticipó que las células madre pluripotentes no podían respirar debido a informes previos de la escasez de mitocondrias y la apariencia inmadura.
Descubrieron que los complejos moleculares responsables de la respiración (cadena de transporte de electrones) en las mitocondrias de las células madre pluripotentes estaban funcionando, y que, en cambio, las células dependían de la glucólisis para generar energía. Los investigadores suponen que, como la cadena de transporte de electrones funcionaba, había uno o más reguladores desconocidos que impedían que las células madre respiraran.
Jin Zhang, un estudiante graduado y primer autor de la investigación, descubrió que una proteína llamada proteína de desacoplamiento 2 (UCP2), se expresó en gran medida en las células madre pluripotentes. Además, descubrió que los sustratos de respiración obstruidos UCP2 adquiridos a partir de la glucosa para acceder a la mitocondria, en cambio UCP2 evitó las células madre pluripotentes a las rutas glucolíticas y de biosíntesis ubicadas en el citoplasma, evitando su capacidad de respirar como una técnica para producir energía.
Dado que las células madre se potenciaron para convertirse en tipos de células maduras, la expresión de UCP2 se bloqueó, permitiendo que los sustratos de respiración entren en la mitocondria para producir energía, cambiando así las células madre pluripotentes de la glucólisis a la fosforilación oxidativa.

El equipo descubrió que al manipular la expresión de UCP2 para mantenerlo activado al diferenciar las células, perturbaba la maduración de células madre pluripotentes. Este descubrimiento puede hacer que estas células madre no sean adecuadas para uso clínico. Además, este hallazgo destaca la importancia del metabolismo que funciona correctamente para producir células seguras y de alta calidad.
El equipo verificó estos descubrimientos tanto en células madre embrionarias humanas como en células madre pluripotentes inducidas, que son células maduras del cuerpo genéticamente modificadas para tener los mismos atributos y capacidades que las células madre embrionarias pluripotentes.
Teitell, explicó:

"Una pregunta principal que se desarrolló durante el estudio fue si era el proceso de diferenciación de células madre pluripotentes lo que alteraba el patrón del metabolismo, o era el cambio en el patrón del metabolismo lo que alteraba el proceso de diferenciación, un pollo típico o la pregunta del huevo
Sobreexpresamos UCP2 en las células madre y demostramos que los patrones de metabolismo cambiaron antes de que cambiaran los marcadores de pluripotencia de maduración celular, lo que indica que los cambios en el metabolismo afectan los cambios en la diferenciación y no al revés, al menos para UCP2.
Esto fue importante, para mostrar la causalidad de los cambios metabólicos en la conducción del proceso de diferenciación celular.Sin embargo, aún deja abierta la cuestión clave de cómo manipular el metabolismo celular controla la diferenciación celular, una pregunta que estamos trabajando arduamente para abordar ".

Teitell dijo que como el metabolismo en las células madre pluripotentes parece bastante similar a las células cancerígenas, los descubrimientos de esta investigación podrían usarse para apuntar a la UCP2 en tumores malignos que la expresan, de los cuales hay varios. El bloqueo de UCP2 puede alentar la cancelación de la respiración de las células, lo que puede debilitar su capacidad de crecer rápidamente.
La investigación fue financiada en parte por el Instituto de Medicina Regenerativa de California, Eli y Edythe Broad Center de Medicina Regenerativa y la beca de capacitación de Investigación de Células Madre, los Institutos Nacionales de Salud y el Centro Nacional de Recursos de Investigación.
Escrito por Grace Rattue