La variante genética da a las mujeres un mayor riesgo de Alzheimer

Después de analizar los datos de salud de muchas personas mayores que fueron seguidas durante años, los investigadores de Stanford en los EE. UU. Concluyeron que llevar una copia de la variante del gen ApoE4 otorga a las mujeres un riesgo mucho mayor de desarrollar Alzheimer que los hombres.

Escribiendo en el Anales de Neurología, el autor principal Michael Greicius, profesor asistente de neurología y ciencias neurológicas, y sus colegas sugieren que sus hallazgos tienen importantes implicaciones clínicas y apuntan a nuevas direcciones para la investigación de la enfermedad de Alzheimer.

Desde el punto de vista clínico, afectan a los asesores genéticos y clínicos, así como a los pacientes individuales, y en cuanto a la investigación, los hallazgos afectarán la forma en que se diseñan los ensayos clínicos, afirman.

El descubrimiento también puede revelar algunas nuevas pistas sobre las causas del Alzheimer, una enfermedad neurológica progresiva que destruye gradualmente la memoria y la capacidad de razonar.

Las posibilidades de desarrollar Alzheimer son mucho más altas después de los 65 años. Las estimaciones sugieren que 1 de cada 8 estadounidenses que se han quedado atrás en esta edad se ven afectados y que para 2050, habrá más del doble de los actuales 5-6 millones con la enfermedad.

Tener una copia de ApoE4 pone a las mujeres en mayor riesgo de Alzheimer

Ya sabemos que el número de mujeres con Alzheimer es mucho mayor que el número de hombres con la enfermedad. Parte del motivo se debe a que las mujeres viven más tiempo, pero eso no explica todo, dice el profesor Greicius, que también es director médico del Stanford Center for Memory Disorders.

"Incluso después de corregir por edad, las mujeres parecen estar en mayor riesgo", agrega.

Para su estudio, él y sus colegas analizaron datos públicos que cubren a más de 8,000 personas, en su mayoría mayores de 60 años, que fueron rastreados con el tiempo en docenas de centros de Alzheimer en los Estados Unidos.

De estos, alrededor de 2,500 tenían deterioro cognitivo leve (MCI) cuando comenzó su monitoreo.

El análisis mostró que, independientemente de si tenían MCI al comienzo de la monitorización, el riesgo de desarrollar una enfermedad de Alzheimer en toda regla fue mayor para las personas que portaban la variante del gen ApoE4. Esto fue lo esperado.

Pero cuando observaron más de cerca, los investigadores encontraron que entre aquellos sin MCI cuando comenzaron a ser monitoreados, los hombres con la variante ApoE4 solo tenían un riesgo ligeramente mayor, mientras que las mujeres con la versión genética tenían casi el doble del riesgo de progresar a MCI o Alzheimer. en comparación con los no portadores.

"Nuestro estudio mostró que, entre los controles sanos de mayor edad, tener una copia de la variante ApoE4 confiere un riesgo sustancial de enfermedad de Alzheimer en las mujeres, pero no en los hombres", dice el profesor Greicius.

ApoE4 tiene un efecto diferente sobre la proteína transportadora de grasa hambrienta de cerebro en las mujeres

Luego, los investigadores analizaron los registros de 1,000 pacientes de una segunda base de datos pública que contiene imágenes y resultados de pruebas para MCI y Alzheimer. Esto incluye pruebas de biomarcadores obtenidos del fluido espinal.

Este análisis de un conjunto de datos por separado no solo confirmó que la variante del gen ApoE4 tuvo un efecto diferente en las mujeres que en los hombres, sino que también proporcionó pistas sobre por qué podría ser así.

El gen ApoE codifica una proteína que transporta las grasas por todo el cuerpo. El sistema nervioso central es un gran usuario de estas grasas, especialmente el cerebro, que se basa en la reconfiguración rápida de ciertas grasas a lo largo de las membranas celulares para funcionar.

Hay tres versiones del gen ApoE: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Estas diferentes versiones producen proteínas diferentes, con diferentes estructuras y capacidades para transportar las grasas por todo el cuerpo.

La versión del gen ApoE que porta una persona depende de lo que hereda de sus padres biológicos (cada persona hereda dos copias, una de cada padre). La mayoría de las personas tiene dos copias de la versión ApoE3, pero alrededor de 1 en 5 lleva al menos una copia de ApoE4, y una proporción aún menor tiene dos.

Estudios anteriores han demostrado que llevar una copia de ApoE4 causa un riesgo cuatro veces mayor de desarrollar Alzheimer, y llevar dos copias aumenta el riesgo 10 veces.

Aproximadamente al momento de estas revelaciones, a mediados de la década de 1990, hubo un estudio que sugería que las portadoras de la versión ApoE4 tenían un mayor riesgo de Alzheimer que los hombres, pero esto nunca fue seguido, y los diseñadores de ensayos clínicos han tendido a pasar por alto esto, como explica el Prof. Greicius:

"He estado practicando durante cinco años antes de haber oído hablar de este documento, que esencialmente había sido ignorado durante 10 años".

Diferencias cerebrales entre los portadores femeninos y masculinos de ApoE4

Estaba llegando a este documento que despertó el interés del Prof. Greicius, que se vio reforzado en 2012 cuando él y su grupo notaron diferencias en las imágenes cerebrales de los portadores femeninos y masculinos de la variante del gen ApoE4, incluso en individuos sin ningún síntoma.

Lo que notaron fue que las conexiones cerebrales en hombres portadores de la variante ApoE4 no se veían diferentes a las de los no portadores, pero en las mujeres que portaban la variante, las conexiones cerebrales se veían bastante diferentes en los escáneres cerebrales a los de los no portadores.

"Eso me convenció de que este es un fenómeno real", dice el profesor Greicius.

Él sugiere que los desarrolladores de ensayos clínicos para los tratamientos de Alzheimer, que ya están diferenciando entre los portadores de ApoE4 y los no portadores, ahora también deberían tener en cuenta los diferentes efectos en los portadores masculinos y femeninos.

Los médicos que asesoran a los pacientes que se someten a pruebas genéticas para detectar factores de riesgo también deben tomar nota, agrega. En su caso, él pasa alrededor de una quinta parte de su tiempo viendo pacientes. Él dice que si un paciente masculino le pregunta qué debería hacer como portador del gen ApoE4, ahora le avisará que su riesgo es solo un poco más alto. "Si se trata de una mujer, mi consejo será diferente", dice.

Los fondos de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación JNA ayudaron a financiar el estudio.

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