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El humo del cigarrillo puede "cebar las células del pulmón" para desarrollar cáncer
Una nueva investigación ha revelado cómo la exposición a largo plazo al humo del cigarrillo puede alterar las células del pulmón de manera que las hace sensibles a los desencadenantes genéticos del cáncer.
Los resultados de un nuevo estudio han demostrado que los cambios epigenéticos asociados con el tabaquismo se acumulan con el tiempo para desencadenar el cáncer de pulmón.
En el diario Célula cancerosa, científicos del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en Baltimore, MD, describen cómo usaron experimentos de laboratorio a nivel celular para mapear una serie de eventos "epigenéticos" que, con el tiempo, pueden conectar la exposición al humo del cigarrillo con el cáncer de pulmón.
El cáncer de pulmón es una enfermedad en la cual las células anormales en los pulmones crecen fuera de control y forman tumores. Es el cáncer más común en todo el mundo y representó 1,8 millones de los 14,1 millones de casos de cáncer estimados en 2012, que es el último año para las estadísticas mundiales.
Fumar cigarrillos es la principal causa de cáncer de pulmón y representa el 85 por ciento de todos los tipos.
En los Estados Unidos, el cáncer de pulmón fue responsable del 27 por ciento de todas las muertes por cáncer en 2011. Sin embargo, después de aumentar durante décadas, las tasas de cáncer de pulmón en los EE. UU. Están disminuyendo, en línea con la reducción de las tasas de tabaquismo.
El nuevo estudio se refiere a la epigenética, es decir, a factores aparte de nuestro ADN (como el medio ambiente) que pueden alterar la forma en que se comportan nuestros genes. Por ejemplo, los cambios epigenéticos pueden "activar y desactivar genes" y decidir qué proteínas se producen en las células.
Cambios epigenéticos y cáncer
Los cambios epigenéticos toman diversas formas, una de las cuales es la metilación, o la adición química de pequeños grupos metilo al comienzo del código de ADN de un gen. Esto a menudo resulta en la desactivación o "silenciamiento" del gen.
En su artículo de estudio, los autores explican que los científicos ahora entienden que el cáncer es un "proceso complejo que involucra anomalías genéticas y epigenéticas" que puede producirse "a través de diversas formas de estrés", como la exposición al humo del cigarrillo.
Sin embargo, señalan que lo que se comprende menos es cómo los cambios epigenéticos específicos podrían alterar los genes clave y su señalización, y cómo eso, a su vez, se vincula con la formación de tumores en el cáncer de pulmón.
Para su estudio, los investigadores desarrollaron células bronquiales humanas, el tipo de célula que recubre las vías respiratorias de los pulmones, en el laboratorio y las bañaron con una forma líquida de humo de cigarrillo todos los días durante 15 meses.
Observan que bañar las células de esta manera durante este período de tiempo equivale a fumar de uno a dos paquetes de cigarrillos por día durante 20 a 30 años.
Daño al ADN y metilación
El equipo descubrió que después de 10 días, las células expuestas al humo mostraban mayores cantidades de daño en el ADN en comparación con las células que no habían estado expuestas al humo del cigarrillo simulado.
El daño del ADN fue del tipo que ocurre en respuesta a especies de oxígeno reactivas, o radicales libres, que son compuestos que contienen oxígeno que se sabe que están presentes en el humo del cigarrillo.
En el período entre 10 días y 3 meses de exposición al humo del cigarrillo, las células mostraron un aumento de dos a cuatro veces en los niveles de EZH2, que es una hormona que silencia los genes. Trabajos previos habían demostrado que esta hormona puede ser un precursor de la metilación anormal del ADN.
Después del punto de 3 meses, EZH2 niveló y hubo un aumento de dos a tres veces en DNMT1, que es una enzima que mantiene la metilación del ADN en una variedad de genes conocidos como genes supresores de tumores, que normalmente detienen la formación de tumores.
La enzima mantenía la metilación del ADN en la ubicación de inicio de los genes, silenciando eficazmente los genes y bloqueándolos así para evitar el crecimiento incontrolado de células.
En el período entre 3 meses y 6 meses de exposición al humo del cigarrillo, los niveles de EZH2 y DNMT1 disminuyeron, pero su efecto sobre la metilación del ADN todavía estaba presente a los 10 y 15 meses.
Los investigadores encontraron evidencia de expresión reducida en cientos de genes, incluidos BMP3, SFRP2 y GATA4, y otros genes clave supresores de tumores.
También encontraron un aumento significativo, cinco veces o más, en las señales relacionadas con un gen causante de cáncer llamado KRAS, mutaciones que se encuentran en el cáncer relacionado con el tabaquismo.
El tiempo de la epigenética puede ser importante
Los investigadores observan que no encontraron mutaciones o cambios en el ADN subyacente en el KRAS o los genes supresores de tumores. Creen que si los genes supresores de tumores no hubieran sido silenciados por la exposición al humo, podrían haberse activado normalmente y detenido el aumento de las señales de KRAS.
El equipo sugiere que el tiempo de los eventos observados en la secuencia de despliegue puede ser vital. Cuando insertaron mutaciones en el gen KRAS en las células expuestas al humo, solo se volvieron cancerosas si la inserción se producía después de que la metilación estaba completamente establecida, es decir, después de 15 meses de exposición al humo del cigarrillo. Esto no sucedió después de solo 6 meses de exposición.
Señalan que esto implica que las células de las vías respiratorias se vuelven cada vez más susceptibles a las mutaciones que desencadenan el cáncer porque los cambios epigenéticos provocados por la exposición al humo del cigarrillo "se acumulan con el tiempo".
Quizás dejar de fumar puede reducir el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores al reducir los niveles de metilación del ADN, dice el equipo.
Cuando analizaron los resultados de estudios previos, descubrieron que los fumadores que no habían tocado un cigarrillo durante 10 años tenían niveles más bajos que los fumadores actuales del tipo de metilación del ADN que habían identificado en el nuevo estudio.
Otra implicación del estudio es que los medicamentos de desmetilación pueden ayudar a reducir el riesgo de cáncer de pulmón en personas con mayor riesgo, por ejemplo, pacientes que se han sometido a cirugía para las primeras formas de cáncer.
El equipo señala que algunos medicamentos de desmetilación ya están siendo sometidos a ensayos clínicos, como un tratamiento para una condición previa a la leucemia, por ejemplo.
Los investigadores creen que sus hallazgos representan un paso hacia la comprensión de cómo el consumo de cigarrillos puede influir en el riesgo de cáncer de pulmón a través de la epigenética. Quieren señalar que, como su trabajo se limitó al laboratorio, no significa que lo que descubrieron necesariamente ocurra en personas que fuman.
"Nuestro estudio sugiere que los cambios epigenéticos en las células tratadas con humo de cigarrillo sensibilizan a las células de las vías respiratorias a mutaciones genéticas que causan cánceres de pulmón".
Prof. Stephen Baylin, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center
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