Tumores cerebrales infantiles relacionados con mutaciones recién descubiertas

Un estudio reciente publicado en la edición en línea de la revista científica Genética de la naturaleza de tumores letales infrecuentes y letales en el tallo cerebral ha revelado que casi el 80% de los tumores contienen mutaciones genéticas que previamente no se han asociado con el cáncer. Según las primeras pruebas, las alteraciones genéticas también implican otros tumores cerebrales pediátricos agresivos. Los resultados proporcionan una visión significativa de un tumor poco conocido que tiene una tasa de mortalidad de más del 90% en pacientes dentro de los dos años.
Casi exclusivamente prevalente en niños, el tumor llamado glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), un tumor extremadamente invasivo que se produce en el tallo cerebral en la base del cráneo y controla funciones vitales tales como la respiración y la frecuencia cardíaca, representa del 10 al 15% de tumores pediátricos del cerebro y del sistema nervioso central. Se diagnostica con precisión mediante imágenes no invasivas y no se puede curar mediante cirugía, lo que significa que el conocimiento hasta ahora es limitado, ya que raramente se biopsia en los EE. UU.
La autora del estudio Suzanne Baker, Ph.D., co-líder del Programa de Neurobiología y Tumor Cerebral de St. Jude y miembro del Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude comentó:

"Esperamos que la identificación de estas mutaciones nos conduzca a nuevos objetivos terapéuticos selectivos, que son particularmente importantes ya que este tumor no puede tratarse quirúrgicamente y aún carece de terapias efectivas".

El cáncer es causado por una interrupción de la actividad genética normal, lo que permite un crecimiento sin restricciones y la propagación de células no controladas, que hacen que la enfermedad sea tan letal.
Los hallazgos del estudio mostraron que el 78% de los tumores DIPG mostraron cambios en uno de los dos genes que pertenecen a la familia de proteínas H3 de la histona, que contienen instrucciones para producir proteínas que desempeñan papeles similares en el empaquetamiento del ADN dentro de las células. Para encajar en el núcleo, el ADN debe estar envuelto alrededor de las histonas para que sea lo suficientemente compacto y, dependiendo de cómo las histonas empacan el ADN, los genes se encienden o apagan.
Lo mismo se aplica a la reparación de mutaciones de ADN y para mantener su estabilidad. Una interrupción de cualquiera de estos procesos contribuye potencialmente al desarrollo del cáncer. Según los investigadores, las mutaciones parecen únicas a los tumores cerebrales infantiles agresivos.
Richard K. Wilson, Ph.D., director del Instituto del Genoma de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y uno de los autores correspondientes del estudio declaró:

"Es sorprendente ver que este tipo de tumor en particular parece estar caracterizado por una" pistola humeante "molecular y que estas mutaciones son exclusivas de los cánceres pediátricos de rápido crecimiento en el cerebro. Este es exactamente el tipo de resultado que esperamos encontrar cuando estudiando los genomas de pacientes con cáncer ".

Los resultados del Pediatric Cancer Genome Project (PCGP), en el St. Jude Children's Research Hospital en la Universidad de Washington, son los últimos de un ambicioso esfuerzo de tres años de secuenciación de genomas completos y normales de cáncer de 600 niños que tienen algunos de los más cánceres pediátricos poco conocidos y agresivos.
El genoma humano contiene todo el conjunto de instrucciones necesarias para construir y sostener la vida humana. El objetivo del PCGP es detectar variaciones que expliquen el desarrollo, la diseminación y el impacto mortal del cáncer en la búsqueda de nuevas herramientas y métodos de diagnóstico para el tratamiento y la prevención de la enfermedad.
En su estudio, los investigadores secuenciaron los genomas completos y normales del cáncer de siete pacientes con DIPG. Baker dijo:

"Las mutaciones se encontraron con tanta frecuencia en los genomas del cáncer de esos siete pacientes que inmediatamente verificamos las mismas alteraciones en un grupo más grande de DIPG".

Después de secuenciar los 16 genes relacionados, que producen variantes estrechamente relacionadas de las proteínas histona H3 en 43 DIPG adicionales, descubrieron que muchos de los tumores contenían los mismos errores en solo dos de estos genes.
Encontraron que el 60% de los 50 tumores DIPG incluidos en este estudio contenían una única alteración en la composición del gen H3F3A y observaron que durante la traducción del gen mutado en una proteína, la mutación puntual resultó en la sustitución de la lisina por metionina como el 27º aminoácido en esta variante de la proteína histona H3. Los investigadores descubrieron que el 18% de los pacientes con DIPG también portaban el mismo error en un gen diferente, en HIST1H3B.
Los investigadores ahora exploran para comprender qué papel tienen las mutaciones en H3F3A y HIST1H3B en términos de función celular y contribución al cáncer. Algunas pistas se proporcionan a través de investigaciones anteriores, dijo Baker, explicando que la lisina mutada suele ser atacada por enzimas que unen otras moléculas a la histona H3, lo que influye en la forma en que interactúa con otras proteínas que regulan la expresión génica.
Aunque en otros cánceres también se han detectado mutaciones en las enzimas que se dirigen a la histona H3, este es el primer informe que demuestra una alteración específica de las histonas en el cáncer. En otros tumores cerebrales infantiles agresivos, como el glioblastoma, que se desarrolla fuera del tronco encefálico.
H3F3A y HIST1H3B también han sido mutados. Los investigadores descubrieron que del 36% de 36 de estos tumores en este estudio tenían una de tres mutaciones puntuales distintas en los genes, que incluía otra alteración única en la composición de H3F3A que no se había encontrado en los DIPG.
Sin embargo, los hallazgos mostraron que ninguno de los otros 252 tumores infantiles examinados, incluidos los tumores cerebrales de gliomas de bajo grado, como los meduloblastomas y ependimomas, así como otros cánceres fuera del cerebro y del sistema nervioso, no presentaban mutaciones de los genes de la histona H3. No ha habido informes de cambios de H3 en ningún otro tipo de cáncer, incluido el glioblastoma en adultos.
Baker concluye:

"Esto sugiere que estas mutaciones particulares dan una ventaja selectiva muy importante, particularmente en el tronco encefálico en desarrollo y, en menor grado, en el cerebro en desarrollo, que conduce a un tumor cerebral terriblemente agresivo en niños, pero no en adultos. Este descubrimiento no habría sido posible sin el enfoque imparcial adoptado por el Proyecto del Genoma del Cáncer Pediátrico. Las mutaciones no se habían informado en ningún otro tumor, por lo que no las habríamos buscado en DIPG. Sin embargo, las alteraciones juegan un papel importante en la generación de este tumor en particular ".

Escrito por Petra Rattue