Enfermedad de Alzheimer: la enzima dirigida puede revertir la pérdida de memoria

Un nuevo estudio ha sugerido que es posible revertir la pérdida de memoria que ocurre en la enfermedad de Alzheimer con medicamentos que bloquean selectivamente la capacidad de la enzima HDAC2 para interferir con la comunicación entre las células cerebrales.
Después de muchos años de investigación, los científicos descubrieron que al bloquear una enzima específica, la pérdida de memoria relacionada con el Alzheimer podía revertirse o evitarse.

Los intentos anteriores para atacar HDAC2 no han sido satisfactorios porque los medicamentos que se usaron también interrumpieron otras funciones de la enzima, produciendo efectos secundarios tóxicos.

Ahora, la investigación ha demostrado que el bloqueo de una molécula llamada sp3 que se une a HDAC2 podría ser una forma de evitar que ambos interrumpan la función sináptica o la comunicación entre las células cerebrales que es importante para la memoria.

Un informe sobre el estudio, dirigido por investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Cambridge, se publica en la revista Informes de células.

El autor principal, el Prof. Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria en el MIT, dice que creen que HDAC2 es un regulador maestro de los genes que controlan la memoria y que debido a que sus niveles aumentan en la enfermedad de Alzheimer, bloquea expresión de esos genes.

"Si podemos eliminar el bloqueo inhibiendo la actividad de HDAC2 o reduciendo los niveles de HDAC2", explica el Prof. Tsai, "entonces podremos eliminar el bloqueo y restablecer la expresión de todos estos genes necesarios para el aprendizaje y la memoria".

Creciente número de personas con Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, una afección cerebral progresiva que disminuye gradualmente la capacidad de las personas para pensar, recordar, razonar y tomar decisiones.

A medida que los síntomas empeoran, las personas pierden la capacidad de mantener una conversación y responder a lo que sucede a su alrededor.

Los expertos aún no saben exactamente qué causa la enfermedad de Alzheimer, pero dicen que podría deberse a varios factores que surgen de manera diferente en diferentes personas.

Aunque puede afectar a personas más jóvenes, la enfermedad de Alzheimer es más común entre los adultos de 60 años o más.

Se cree que alrededor de 5 millones de personas viven con la enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos, y se espera que esta cifra aumente a 14 millones para el año 2050.

Plasticidad sinaptica

El nuevo estudio se refiere a la interrupción de un proceso biológico llamado plasticidad sináptica, que se cree que es importante para el aprendizaje y la memoria.

La investigación sobre lo que sucede en las sinapsis, que son las uniones entre las células cerebrales, ha revelado que son "plásticas" y no están fijadas como lo son las uniones soldadas en los circuitos electrónicos.

La proteína que extiende la vida podría tratar el Alzheimer y el ParkinsonAprenda cómo una proteína de origen natural mejora la cognición en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer.Lee ahora

La plasticidad sináptica se define como un proceso biológico mediante el cual las sinapsis cambian con el tiempo, dependiendo de los patrones específicos de actividad.

Los cambios sinápticos afectan varias propiedades, incluida la fuerza de la comunicación entre las células cerebrales, lo que afecta la memoria.

El Prof. Tsai ha estado investigando el papel que las enzimas llamadas HDAC juegan en la pérdida de memoria por más de una década. En 2007, descubrió que el bloqueo de la actividad HDAC en ratones podría revertir la pérdida de memoria. Hay alrededor de una docena de tipos de HDAC en humanos.

HDAC2 bloquea los genes relacionados con la memoria

Las HDAC afectan la memoria al alterar las histonas, que son las proteínas que ayudan a empacar el ADN en una estructura llamada cromatina. El efecto de HDAC es condensar la cromatina, que, a su vez, reduce la expresión de algunos genes en el ADN.

En investigaciones posteriores, el Prof. Tsai descubrió que un HDAC particular en humanos llamado HDAC2 bloqueaba algunos genes que son importantes para la memoria, y que los niveles de la enzima son más altos en personas con Alzheimer y también en modelos de ratón de la enfermedad.

Los compuestos que inhiben HDAC2 ya han sido probados, pero la mayoría de estos tienen efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, interfieren con HDAC1, que es importante para la proliferación celular, especialmente en glóbulos blancos y rojos.

Por lo tanto, el Prof. Tsai y sus colegas se propusieron encontrar una forma de atacar solo la actividad de HDAC2 que interfiere con la memoria mediante la búsqueda de proteínas que ayuden a la enzima a unirse a los genes relevantes.

Los datos de expresión génica de autopsias de personas que no tenían la enfermedad de Alzheimer, algunos cuyos cerebros eran altos y otros tenían niveles bajos de HDAC2, ayudaron al equipo a encontrar más de 2.000 genes que podrían estar relacionados con la actividad de HDAC2.

Sp3 ayuda a HDAC2 a bloquear genes de memoria

Utilizando otra información que ya tenían sobre cómo se comportan los genes con HDAC2, el equipo redujo a tres los candidatos a tres.

Las pruebas adicionales en estos tres los llevaron a sp3, una molécula de "factor de transcripción" que ayuda a HDAC2 a alterar la cromatina y bloquear los genes de memoria en el ADN.

Los datos de expresión génica de muestras post-mortem tomadas de cerebros de personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer revelaron un fuerte vínculo entre los niveles de HDAC2 y sp3.

Los investigadores luego demostraron que la reducción de la expresión de sp3 en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer restauró la capacidad de los animales para formar recuerdos a largo plazo.

"Nuestros hallazgos indican que dirigir el complejo HDAC2-Sp3 podría mejorar la función cognitiva sin afectar la función de HDAC2 en otros procesos".

El equipo también encontró una molécula que podría servir como base para desarrollar un fármaco que evite que sp3 se una a HDAC2 para liberar los genes de la memoria. Mostraron que la molécula no interfiere con la proliferación celular, como lo hacen algunos otros inhibidores de HDAC.

El Prof. Tsai dice que aún queda trabajo por hacer, como encontrar una versión más pequeña de la molécula, antes de que puedan llegar a un candidato adecuado para un fármaco experimental.

Ella también desea saber cuántos otros genes podrían estar formando equipo con HDAC2, lo que podría conducir a otros objetivos farmacológicos.