El riesgo de cáncer de próstata agresivo se relaciona con dos deleciones genéticas en el genoma humano

De acuerdo con un estudio publicado en línea en Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), los investigadores han identificado dos deleciones genéticas heredadas en el genoma humano asociado al desarrollo de Cancer de prostata.
El estudio, dirigido por investigadores de Weill Cornell Medical College en colaboración con el Brigham and Women's Hospital y el Hospital de la Universidad de Innsbruck, revela que los hombres tienen tres o cuatro veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad según la variante genética que heredan.
Los investigadores encontraron que una deleción genética afecta el funcionamiento de un gen conocido, y la otra deleción genética, identificada en una región no codificante del genoma que previamente se creía era "ADN basura", parece controlar una cascada de genes.
El estudio muestra que las variaciones en el número de copias (CNV), ya sea en la codificación de proteínas o en las áreas no codificadoras del genoma humano, desempeñan específicamente un papel considerable en el desarrollo del cáncer de próstata agresivo y el cáncer en general.
El Dr. Mark A. Rubin, el Profesor Home T. Hirst de Oncología en Patología en el Colegio Médico Weill Cornell, y coautor del estudio, explicó:

"Solíamos pensar que solo los genes que fabricaban proteínas eran responsables de la enfermedad, pero este estudio nos muestra que hay información heredada en las áreas no codificadoras del genoma que parecen jugar un papel importante en el desarrollo del cáncer".

CNV se han vinculado a:

• Autismo


• enfermedad de Parkinson


• Enfermedad de Alzheimer


• Esquizofrenia


• Retraso mental


• Neuroblastoma (un tipo de cáncer cerebral)

El Dr. Rubin dijo:

"Este estudio sugiere que hay otros cánceres que podrían estar asociados con CNV".

La investigadora co-líder, Dra. Francesca Demichelis, quien actualmente es Profesora Asistente en el Centro de Biología Integrativa en la Universidad de Trento en Italia y Profesora Asistente Adjunta en el Instituto de Biomedicina Computacional en Weill Cornell Medical College, explicó:

"El estudio muestra que las variaciones en el número de copias importan en el cáncer".

Según el Dr. Demichelis, las dos variantes genéticas descubiertas en el estudio no son la única causa de cáncer de próstata agresivo. "Es probable que estas variantes colaboren con otros factores al principio de la vida de un hombre que conducen al desarrollo del cáncer de próstata".
1 de cada 6 hombres se verán afectados por el cáncer de próstata en algún momento de su vida, y los antecedentes familiares son el factor de riesgo más fuerte para la enfermedad. Debido a la naturaleza hereditaria del cáncer de próstata, los investigadores se propusieron encontrar ADN que se duplica o elimina significativamente en el genoma de pacientes con cáncer de próstata, con el fin de compararlo con hombres sanos.
El equipo analizó muestras de sangre de una población de hombres del Programa de detección temprana del cáncer de próstata del Tirol en Austria. El programa está diseñado para detectar el cáncer de próstata tan pronto como sea posible y ha estado evaluando a hombres con edades comprendidas entre 45 y 75 años, que viven en la región del Tirol, con antígeno prostático específico (PSA) desde 1993.
Los investigadores examinaron hombres que desarrollaron la enfermedad y hombres con PSA elevado cuyos resultados de biopsia no mostraron cáncer de próstata. Además, examinaron la variación de la línea germinal en estos hombres para determinar si existe un factor de riesgo como por qué algunos hombres con PSA elevado tienen la enfermedad, mientras que otros no.
Se realizaron estudios moleculares en los Estados Unidos con muestras de sangre de 867 hombres del Tirol con cáncer no relacionado y 1,036 controles.
El equipo identificó dos CNV que eran considerablemente diferentes entre aquellos con cáncer de próstata agresivo y los hombres sin cáncer. Este hallazgo se reprodujo en otro grupo que involucró a 800 pacientes en los Estados Unidos. Después de examinar el efecto de las dos variantes en las células de laboratorio, el equipo descubrió que aumentan la capacidad de las células cancerosas para crecer e invadir.
Según el Dr. Demichelis, ambas variantes son pequeñas deleciones en el ADN que causan la sobreexpresión de genes. El equipo descubrió que un gen que se sobreexpresa como resultado de la deleción variante es MGAT4C, que conduce a la capacidad de las células para crecer y propagarse. El Dr. Demichelis, explicó:

"Un hombre con la variante es cuatro veces más propenso a desarrollar cáncer de próstata si heredó esta variante que si no lo hiciera". Curiosamente, se encontró que MGAT4C se sobreexpresaba significativamente en el cáncer de próstata metastásico versus el localizado ".

Aunque los investigadores desconocen el papel de la otra variante genética, creen que desencadena una cascada de otros genes. Según sus cálculos, si esta variante se hereda, un hombre tiene tres veces más probabilidades de desarrollar cáncer de próstata.
Además, los cálculos revelan que estas dos variantes ocurren con una frecuencia de entre 1,5 y 3% de la población general, aunque son más prevalentes en hombres diagnosticados con cáncer de próstata agresivo.
Dr. Demichelis, dijo:

"Para la variante de codificación genética, MGAT4C, pudimos analizar muestras humanas metastásicas donde observamos que el gen de alto riesgo está presente abundantemente".

El equipo actualmente está buscando otras variantes para desarrollar una prueba de ADN integral que se utilizará como herramienta de diagnóstico para ayudar a los médicos a identificar qué pacientes con cáncer de próstata probablemente progresarán a etapas avanzadas.
El Dr. Demichelis, explicó:

"Podríamos usar también tal prueba de ADN para la quimioprevención si se considera que el riesgo de desarrollar cáncer de próstata agresivo es alto. Este es el comienzo de una nueva estrategia. No reemplazaría el PSA, pero identificaría otros factores de riesgo".

De acuerdo con el Dr. Rubin:

"En esta nueva área de investigación, estamos comenzando a apreciar que las diferencias en las variantes genómicas heredadas explican no solo por qué nos vemos diferentes o respondemos de diversas maneras a la medicación, sino también por qué desarrollamos la enfermedad.
Este es el primer estudio que sugiere que estas variantes pueden explicar la susceptibilidad al cáncer. Esta nueva línea de investigación también nos permitirá estudiar la biología en torno al inicio del cáncer de próstata ".

El estudio fue financiado en parte por el Starr Cancer Consortium, la Early Detection Research Network del National Cancer Institute, el Clinical and Translational Science Center, el Department of Defense y el National Human Genome Research Institute.