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Los trasplantes de neuronas pueden reparar circuitos cerebrales
Un nuevo estudio del neurocientífico de la Universidad de Harvard Jeffrey Macklis y sus colegas sugiere que es posible trasplantar neuronas fetales en una parte del cerebro del ratón que normalmente no genera nuevas células cerebrales, y que repararán circuitos anormales. En este caso, los investigadores repararon un defecto genético que causa obesidad, pero ese no era el objetivo de su trabajo, que era establecer una prueba de principio de que las neuronas trasplantadas pueden integrarse en los circuitos cerebrales defectuosos existentes y restaurarlos.
El estudio, publicado en línea en la revista Ciencia el 25 de noviembre, desafía la idea de que no se pueden reparar partes clave del cerebro de los mamíferos.
Los investigadores de la Universidad de Harvard, el Hospital General de Massachusetts (MGH), el Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC) y la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) utilizaron ratones mutantes que habían sido diseñados genéticamente para carecer del receptor de leptina, una hormona que actúa sobre el cerebro células en el hipotálamo para regular el metabolismo y controlar el peso corporal. Sin este receptor, los ratones se vuelven mórbidamente obesos y diabéticos.
Este tipo de ratón genéticamente modificado se usa comúnmente como modelo animal para investigar la obesidad, la diabetes y la dislipidemia, y se lo conoce como el "ratón db / db".
Los investigadores tomaron neuronas normales del hipotálamo, seleccionadas en un desarrollo de etapa particular, de los cerebros de ratones fetales que no carecían del receptor de leptina, y los trasplantaron al hipotálamo de los ratones mutantes. Para colocar las células trasplantadas exactamente en el lugar correcto, en una región microscópica pequeña del hipotálamo, utilizaron un método conocido como "microscopía de ultrasonido de alta resolución".
Las neuronas trasplantadas repararon los circuitos cerebrales defectuosos, por lo que los ratones mutantes pudieron responder a la leptina, con el resultado de que ganaron sustancialmente menos peso.
Los ratones que recibieron las células trasplantadas aún crecieron más gordos que los ratones normales, pero no eran tan gordos como los ratones propensos a la obesidad mórbida que no recibieron los trasplantes y no se volvieron diabéticos. Los receptores de trasplante pesaban entre 40 y 45 gramos unos días después del nacimiento, en comparación con 25 gramos para ratones normales y 55 a 60 gramos para ratones propensos a obesidad que se sometieron a una operación similar a placebo sin recibir nuevas neuronas.
Macklis y sus colegas también investigaron qué sucedió en los cerebros de los ratones después de que recibieron los trasplantes. Utilizaron varios marcadores, incluido el hecho de que otro gen en las neuronas trasplantadas hace que una proteína fluoresce verde en una luz determinada, para seguir el camino que tomaron las células. Descubrieron que las neuronas trasplantadas se habían especializado en varios tipos diferentes que normalmente se encuentran en el hipotálamo. No solo esto, sino que también formaron sinapsis con otras neuronas: las conexiones sinápticas son esenciales para que las células cerebrales se comuniquen entre sí.
Los investigadores escriben en su artículo:
"Las neuronas donantes se diferenciaron e integraron como cuatro subtipos distintos de neuronas hipotalámicas, formaron sinapsis excitatorias e inhibitorias funcionales, restauraron parcialmente la respuesta a la leptina y mejoraron la hiperglucemia y la obesidad en ratones db / db".
También mostraron que las nuevas neuronas hipotalámicas tenían el mismo patrón de actividad eléctrica que las neuronas normales en respuesta a la leptina, y se comunicaban con las neuronas nativas.
Macklis le dijo a Science NOW que las nuevas neuronas se comportaban como "antenas" para la leptina y enviaban esas señales al cerebro. Él y sus colegas escriben en su conclusión:
"Estos experimentos sirven como una prueba de concepto de que las neuronas trasplantadas pueden reconstituir funcionalmente los circuitos neuronales complejos en el cerebro de los mamíferos".
Esperan que la capacidad de reparar circuitos cerebrales de esta manera abra la puerta al tratamiento de una gama de afecciones de alto nivel, que incluyen lesión de la médula espinal, autismo, epilepsia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y ALS (enfermedad de Lou Gehrig).
Sin embargo, el camino a estas nuevas avenidas puede traer desafíos y promesas. En el último mes hemos recibido la noticia de que Geron, la compañía californiana de biotecnología, se retiró de su ensayo sobre el uso de células madre para reparar la lesión espinal, y parece que la falta de fondos es la razón por la que se retira del trabajo con células madre. Y los estudios que probaron los trasplantes de células fetales para tratar la enfermedad de Parkinson tampoco han dado las promesas anticipadas.
Pero Macklis y sus colegas parecen más optimistas, señalando las nuevas lecciones aprendidas en su estudio, como la importancia de cosechar las neuronas fetales precisamente en el momento en que están a punto de diferenciarse en diferentes tipos de neuronas hipotalámicas. Experimentos previos pueden haber fallado porque los científicos no se dieron cuenta de la importancia de este momento. Podría ser, por ejemplo, que hay una necesidad de unir las señales en el nuevo entorno con la disposición de las células trasplantadas para recibirlas.
Ellos llaman a su estudio una "prueba de concepto" para la idea más amplia de que las nuevas neuronas pueden integrarse y modificar circuitos complejos defectuosos en el cerebro de los mamíferos.
Ahora están avanzando hacia lo que llaman "neurogénesis controlada", donde los científicos dirigen el crecimiento de nuevas células cerebrales desde el interior del cerebro, abriendo así una nueva ruta hacia las terapias regenerativas.
Macklis le dijo a Harvard Gazette:
"El siguiente paso para nosotros es hacer preguntas paralelas sobre otras partes del cerebro y la médula espinal, los involucrados en la ELA y las lesiones de la médula espinal".
"En estos casos, ¿podemos reconstruir los circuitos en el cerebro de los mamíferos? Sospecho que podemos", agregó.
Fondos de los Institutos Nacionales de Salud, el Fondo Jane y Lee Seidman para la Investigación del Sistema Nervioso Central, el Fondo Emily y Robert Pearlstein para la Reparación del Sistema Nervioso, la Fundación Picower, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, Autism Speaks y Nancy Lurie Marks Family Foundation, pagó por el estudio.
Escrito por Catharine Paddock PhD
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